[发明专利]一种5-氟尿嘧啶类药物中间体及其制备方法和应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种5-氟尿嘧啶类药物中间体合成的新方法。

(二)背景技术

据世界卫生组织报告，全球总人口60亿中肿瘤患者2000万，发病率约为3.3‰，肿瘤患者的年均死亡率为12％。我国卫生部的统计资料也表明：我国现有肿瘤患者450万，每年还约增加200万人。肿瘤的全国发病率约在1.64‰。我国每年因肿瘤死亡的人数约有130万人，死亡率为23％，高于全球肿瘤年均死亡率12％。另据中国肿瘤网最近公开统计报导，不到20年的时间，我国肿瘤发病率上升69％，死亡率增长了29％，前者大于后者，导致现有肿瘤人数将年年递增。预计2010年中国肿瘤患者人数将达600万人。肿瘤已成为导致我国人口死亡的重要病种之一。

自从1957年5-氟尿嘧啶(5-FU)问世以来，在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。但是它的主要缺点是脂溶性小，口服吸收困难，毒副作用较大。为此多年来人们对5-氟尿嘧啶进行了大量的修饰工作。

(三)发明内容

本发明的目的是针对现在5-氟尿嘧啶过去的修饰工作进行的补充，提供一种新的5-氟尿嘧啶类药物中间体。

本发明采用的技术方案是：

一种如式I所示的5-氟尿嘧啶-1-甲醛(5-fluoro-2，4-dioxo-dihydropyrimidine-1(2H)-carbaldehyde)

5-氟尿嘧啶-1-甲醛的制备方法未见文献报道。

本发明提供所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛的制备方法，为下列方法之一：

方法(一)：式II所示的5-氟尿嘧啶和35～40wt％的甲醛水溶液在反应溶剂A中，20-100℃下反应，所述反应溶剂A为四氢呋喃、水、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合，TLC跟踪检测至反应完全，反应液冷却后蒸除溶剂，再加入过量的氧化剂A和反应溶剂B，所述反应溶剂B为丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，跟踪监测至反应完全，得氧化反应液经后处理制得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛，所述氧化剂A为二氧化锰、三氧化铬、丙酮、氯酸钾、溴酸钾、过氧化物(如：双氧水、过氧乙羧酸等)，所述式II所示的5-氟尿嘧啶和甲醛水溶液中甲醛的物质的量之比为1∶1-10。

所述方法(一)的反应式如下所示：

所述氧化反应液后处理的方法为：氧化反应液过滤除去不溶解的氧化剂A，所得滤液蒸除反应溶剂B，即得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛。

所述过量的氧化剂A是指氧化剂A的物质的量相对于5-氟尿嘧啶的物质的量过量，为了保证氧化反应完全，本领域人员应当知道氧化剂A的量相对于反应原料应当适当过量。通常5-氟尿嘧啶、氧化剂A的物质的量之比为1∶1～5。

所述反应溶剂A或反应溶剂B的用量以5-氟尿嘧啶的质量计为10～50mL/g。

方法(二)：式II所示的5-氟尿嘧啶溶于有机溶剂D中，所述有机溶剂D为四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、甲苯或二甲苯，优选甲苯，再加入过量的甲酸和过量的催化剂B，加热至70-150℃进行反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后反应液后处理制得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛，所述催化剂B为氧化锌或硅胶。

所述5-氟尿嘧啶、甲酸的物质的量之比通常为1∶1～10。

所述催化剂B为氧化锌时，所述5-氟尿嘧啶、催化剂B的物质的量之比通常为1∶1～3。

所述催化剂B为硅胶时，所述催化剂B的质量用量以5-氟尿嘧啶的物质的量计为100-600mg/mmol。

所述有机溶剂D的用量以5-氟尿嘧啶的质量通常计为10～50mL/g。

所述反应液后处理方法为：

反应液过滤，得到固体混合物和滤液①，滤液①蒸除溶剂得到固体①为所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛。

过滤所得的固体混合物可进一步提取产物，将固体混合物用有机溶剂E溶解，过滤，得到的滤液②蒸干，所得固体②与固体①合并，即得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛。所述有机溶剂E为DMF、乙醇、乙腈、四氢呋喃、甲醇、丙酮或乙酸乙酯。