[发明专利]一种稳定的盐酸法舒地尔水合物化合物

说明书

  

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸法舒地尔水合物化合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病，诸如脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作等脑缺血相关疾病的应用。

背景技术

盐酸法舒地尔是目前唯一临床可用的Rho激酶抑制剂即新型细胞内Ca拮抗剂，主要药理作用：

具有抗血管痉挛的效应，其明显强于维拉帕米（verapamil）、尼莫地平（nimodipine）等的扩血管作用。体外实验发现，法舒地尔能有效抑制由Ca2+、高钾、去甲肾上腺素（noradrenaline）、组胺（histamine）、血管紧张肽Ⅱ（angiotensinⅡ）、5-前列腺素（prostaglandin,PG）F2α等诱发的血管收缩，其效应不被阿托品（atropine）、普萘洛尔（propranolol）、茶碱（theophylline）、吲哚美辛（indomethacin）等影响，明确了盐酸法舒地尔对血管平滑肌的直接松弛作用。盐酸法舒地尔在无Ca2+、高Ca2+时仍能发挥抗血管收缩的作用，但不降低Ca2+，表明其作用不依赖于细胞外Ca2+，而是拮抗胞内Ca2+，完全不同于传统细胞膜钙通道阻滞药。

脑血管作用，盐酸法舒地尔强效扩张脑实质动脉（主要扩张中、小动脉，如Willis环等），而对全身血压影响轻微，提示其扩血管作用有脑血管选择性，且其对脑循环的效应明显强于临床现有的钙通道阻滞剂。

心血管作用，法舒地尔能逆转粥样硬化冠脉的痉挛、损伤、压力重构等心血管疾病的发展，对抗心肌缺血。法舒地尔能明显降低心室肥厚指数、改善血流动力学和心脏功能，可降低病理性高血压并抑制相关血管损伤的形成，而不影响正常血压，法舒地尔亦有心肌保护效应。心脏移植术后，法舒地尔长期应用以能显著抑制心脏同种异体移植物的血管内膜增厚及管周纤维化。法舒地尔还能改善糖尿病等所致的血管内皮功能障碍。

鉴于上述药理作用，盐酸法舒地尔作为一个新型、高效的血管扩张药物，可以有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血（SAH）患者的预后，是一种具有广泛药理作用的新型药物，在防治心脑血管疾病及其他疾病方面具有巨大的潜力，有望成为颇具前景的新型脑、心血管活性药物。

该药于1995年6月在日本由旭化成公司上市，目前国内已能生产。

盐酸法舒地尔（Fasudil hydrochloride，又名HA1077，AT877），化学名为六氢-1-（5-异喹啉磺酰基）-1（H）-1，4-二氮杂卓盐酸盐，hexahydro-1-

(5-isoquinolylsulfony)-1H-1,4-diazepime hydrochloride,分子式：C14H17N3O2S.HCl，结构式如下：

盐酸法舒地尔结构式

盐酸法舒地尔的发展前景：盐酸法舒地尔已经上市多年，在药物安全性和药代动力学方面已获得了较多的资料。其最初以治疗蛛网膜下隙出血（subarachnoid hemorrhage）药物在日本上市，临床实践表明人体对此药有较好的反应性。法舒地尔对包括心绞痛、高血压、冠脉血管痉挛、冠脉再通手术后再狭窄和动脉粥样硬化在内的心血管疾病均有较好的治疗作用。一般耐受性良好，不良反应多为轻微。盐酸法舒地尔易溶于水，其注射剂完全以水为溶媒，避免了有机溶媒的不适反应。此药口服吸收有效，半衰期很短，在体内很快转化为羟基法舒地尔。尽管其脑心血管活性作用机制及深入机制仍有待进一步研究，但盐酸法舒地尔前景看好，其临床应用可能还将不断扩展。

盐酸法舒地尔有多种制备方法，因制备方法尤其是精制方法不同，得到无水物和水合物，如美国专利4,678,783、欧洲专利公开0,187,371、中国专利申请200910224197.6、中国专利申请201010100169.6、中国专利申请201010198463.5、中国专利申请201010502306.9、中国专利申请201010501136.2得到无水物，而WO97/02260(EP0,870,767A1和中国专利公开CN1183782A)、中国专利公开CN1019854444A(申请号201010258730.3)得到不同的水合物。