[发明专利]1，3-二环己基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯在制备抗炎镇痛的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及含有机有效成分的医药配制品，具体涉及含有氮作为杂环原子的六元环的杂环系统的药物。

背景技术

炎症反应一般具有红、肿、热、痛及机能障碍等特征，是多种疾病，如急、慢性炎性关节炎、风湿热、哮喘、创/烧伤、内毒素休克、慢性阻塞性肺部疾病等发生、发展过程中最常见的反应。严重的炎症反应可导致较大范围的组织细胞损坏，使组织细胞变性、坏死，引起机体出现难以忍受的疼痛、高热等，甚至出现死亡，严重地降低了患者的生存、生活质量。

目前，临床上使用的抗炎药物主要为两类，即非甾体抗炎药和甾体抗炎药。非甾体抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是目前世界上处方量最大的药物之一，广泛用于治疗各种急性和慢性炎症，特别是类风湿性关节炎和骨关节炎等。目前市场上有两大类NSAIDs，一类是非选择性环氧化酶抑制剂，另一类是选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂。然而，非选择性环氧化酶抑制剂容易导致严重的胃肠道反应，选择性COX-2抑制剂长期使用又有诱发心血管不良事件的危险。甾体类抗炎药虽然有很强的抗炎作用，但由于其作用广泛、不良反应严重亦限制了其在临床上的应用。

1，3-二环己基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯(Diethyl1，3-dicyclohexyl-1，2，3，6-tetrahydropyrimidine-4，5-dicarboxylate)，代号为ZL-5010，属四氢嘧啶类化合物，其化学结构式如下式I所示，分子式为C₂₂H₃₆N₂O₄，分子量是392。1，3-二环己基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯常温下为无色透明的液态物质，难溶于水，溶于乙醇、甲醇、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二甲基亚砜等有机溶剂。

式I

专利CN101491526A公开了四氢嘧啶(化学名为：1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸；英文为：Ectoine)具有治疗关节炎的效果。但是Ectoine治疗的关节炎是针对膝关节的前后交叉韧带及内侧副韧带、完整切除内侧半月板所制备成的骨关节炎模型，属于机械损伤模型，其治疗关节炎的用途是利用四氢嘧啶的物理特性实现的，显然该物理特性不适用于制备通过人体吸收而产生抑制炎症作用的药物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供1，3-二环己基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯在制备抗炎镇痛的药物中的用途。

上述用途是1，3-二环己基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯的抗炎镇痛用途，具体是1，3-二环己基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯在制备抗炎镇痛的药物中的应用。

本发明所述的1，3-二环己基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯(diethyl1，3-dicyclohexyl-1，2，3，6-tetrahydropyrimidine-4，5-dicarboxylate)，又名ZL-5010，分子式为C₂₂H₃₆N₂O₄，分子量是392。

本发明所述的1，3-二环己基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯可以根据文献(QiuhuaZhu，et al.Practical synthesis and mechanistic study of polysubstituted tetrahydropyrimidines withuse of domino multicomponent reactions.Tetrahedron，2009，65(23)：4604-4613)所述方法制备得到。

本发明人认为值得推荐的方法如下所述：

将丁炔二酸二乙酯、环己胺、甲醛及冰醋酸按照摩尔数之比为1∶2∶2.5～5∶1～5在乙醇或甲醇中、室温下反应1～3h后，经硅胶柱分离得到。

反应式如下：

本发明所述的1，3-二环己基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯具有抗炎镇痛作用。

本发明所述的药物由1，3-二环己基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯和药学上可以接受的辅料组成，其中，1，3-二环己基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯的重量百分比含量为1～20％。