[发明专利]一种羟基磷灰石纳米结构微球的制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及羟基磷灰石纳米结构微球的制备方法及其作为药物缓释载体的应用。

二、背景技术

羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)是脊椎动物的骨骼和牙齿中的主要无机物成分，生物相容性好，化学稳定性高，降解后不产生有害物质。纳米空心球、空心胶囊、纳米管等空心纳米结构具有很大的内部空间、密度低、比表面积大及表面渗透能力强等特点，使其在催化剂、药物释放与运输等方面具有广阔的应用前景。纳米结构羟基磷灰石在催化剂载体、骨缺损填充物、生物分离、重金属吸附分离、尤其在药物缓释载体等领域近年来引起了科技人员的关注。纳米羟基磷灰石粘附性强，粒径小，可以延长药物在局部组织或部位的滞留时间，增加药物的接触面积，提高药物的吸收和生物利用度。

中国专利CN 101361715A(可载药的羟基磷灰石微球与骨水泥复合多孔微球制备方法)公开了一种以自制的明胶/纳米羟基磷灰石复合微球经煅烧制得羟基磷灰石多孔微球的制备方法。将四水硝酸钙和五氧化二磷的乙醇溶液均匀混合获得凝胶，干燥后经600℃煅烧2h获得粒径20-50nm羟基磷灰石粉末，将羟基磷灰石粉末和明胶溶液的混合悬浮体在植物油中搅拌1h、静置12h后得到明胶/纳米羟基磷灰石的复合微球，再将此复合微球在1100℃下煅烧2h，得到直径约200μm的多孔羟基磷灰石微球，升温程序为：以1℃/min的速率由室温升温到500℃，保温2h，然后再以2℃/min的速率升至1100℃，保温2h。该技术两次在较高温度下煅烧，能耗较高，所制备的多孔羟基磷灰石微球直径较大，限制了其在纳米药物载体等领域的应用。

中国专利CN 1903706A(一种羟基磷灰石空心微球的制备方法)公开了一种采用喷雾干燥法制备羟基磷灰石空心微球的方法，首先以四水硝酸钙和磷酸氢二铵为原料，采用化学沉淀法制备羟基磷灰石料浆，然后加入碳酸氢铵，搅拌均匀后进行喷雾干燥，喷雾干燥时进风温度为160～190℃，排风温度为80～100℃，将喷雾干燥后获得的粉末，在20-800℃的条件下热处理30-120min，制得平均直径约为5μm羟基磷灰石空心微球，空心率约为70％。采用喷雾干燥-热处理两步法制备羟基磷灰石微球，所得产物粒径大小不太均匀，且羟基磷灰石微球的空心率较低。

中国科学院上海硅酸盐研究所朱英杰教授课题组采用两步法制备羟基磷灰石纳米结构空心微囊，首先把乙酸钙的水/乙二醇溶液和碳酸氢钠的水/乙二醇溶液在室温下快速混合，搅拌3h，得到直径约400nm、长度800nm碳酸钙纳米颗粒，然后以一定浓度的纳米碳酸钙悬浮液与磷酸盐反应12h，碳酸钙表面形成一层羟基磷灰石，用乙酸溶解未反应的碳酸钙核，制得羟基磷灰石纳米结构空心微囊，空心微囊和碳酸钙纳米颗粒的尺寸没有明显变化。(Nanostructured porous hollow ellipsoidal capsules of hydroxyapatite and calcium silicate：preparation and application in drug delivery[J]Journal of Materials Chemistry，2008，18，2722-2727)该技术采用两步法制备，并且以硬模板法制备羟基磷灰石空心微球，去除模板的过程中可能导致微球坍陷，对载药量有一定的影响。

中国专利CN 10103230A(一种空心球状纳米羟基磷灰石材料及其制备方法)设计了一种在一定反应温度和超声的环境下制备空心球状纳米羟基磷灰石的方法。首先配置含有磷酸根和十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)的混合溶液，用氨水调节溶液pH值至9～10，超声5min后将钙盐溶液滴加到上述混合溶液中，得到羟基磷灰石溶胶，溶胶体系继续超声2min，然后室温静置1h，经过滤、洗涤、低温真空干燥后得到空心球状纳米羟基磷灰石，球直径130～170nm，壁厚为40～50nm，该球由羟基磷灰石和无定型磷酸钙，按羟基磷灰石含量为40％～60％的比率构成。该方法相对简单，但是仅得到空心球状纳米羟基磷灰石一种形貌，且空心球含有羟基磷灰石和无定型磷酸钙两种组分。

三、发明内容

本发明是为了避免上述现有技术所存在的不足之处，旨在提供一种制备工艺简单、反应条件温和、生物相容性好，比表面积大的羟基磷灰石纳米结构微球的制备方法。

本发明解决技术问题采用如下技术方案：