[发明专利]一种降低多肽药物中乙腈残留的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种简便生产工艺，可以明显降低多肽药物中乙腈的残留，可用于多肽药物的生产。属化学制药领域。

背景技术

化学合成法生产的多肽药物需使用很多有机溶剂，如在合成时使用的DMF和甲醇，在纯化时使用的乙腈等。现代药学对生产过程中所用的有机溶剂在药物中的残留极为重视。药物中的有机溶剂残留量已成为药品质量的一个重要指标。各国药典对药物中有机溶剂的残留限度都有严格的规定。一般来说，生产过程中，先前使用的溶剂会被后序使用的溶剂所置换或除去，只有最后道工序使用的有机溶剂才是药物中残留最多的溶剂。

多肽生产最后几步的工序是用组分为乙腈－水的流动相将多肽样品从色谱柱上洗脱，再将洗脱液减压蒸馏，除去洗脱液中的乙腈。除去乙腈后的浓缩液经真空冷冻干燥后就得到多肽样品。显然，乙腈是多肽样品中最主要的残留有机溶剂，而减压蒸馏则是决定产品中乙腈残留量高低的关键工序。蒸馏温度越高、时间越长，乙腈就越容易蒸出，残留量也就越低。多肽药物对热不稳定，温度稍高、蒸馏时间略长，都会导致多肽药物的降解，使产物中的相关杂质超标。实际生产中，蒸馏温度和时间都受到限制，因此，减压蒸馏法除乙腈的效果不好，在一定的温度下，蒸馏液中残留的少量的乙腈很难被蒸出。产品中乙腈残留容易超标，往往只能用二次冻干的方法来达到降低乙腈残留的目的。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简单、快捷可靠降低乙腈残留的方法。在不增加设备、不复杂工艺操作的情况下，有效降低多肽样品中的乙腈残留。可用于用减压蒸馏法除去乙腈的多肽样品的生产过程。

本方法的原理如下：

乙腈的沸点为81.6℃，可以与甲醇、水生成三元共沸物（乙腈－甲醇－水：44%－52%－4%  沸点：65～70℃），三元共沸物的沸点比乙腈低，在一定温度下更易被蒸出。在蒸馏时加入甲醇，与残留的乙腈形成三元共沸物。沸点更低的三元共沸物被蒸出时，强制地带出一定比例的乙腈，可降低减压蒸馏的后乙腈的残留。当减压蒸馏接近终点时，浓缩液中残留的乙腈已经很少，尽管浓缩液的温度几乎升至工艺规定的最高点，但是残留的乙腈很难完全蒸出。这时只要加入少量的甲醇，生成沸点更低的乙腈－甲醇－水三元共沸物。随着三元共沸物的蒸出，残留的乙腈首先被带出除尽。对于剩余的甲醇，其沸点（64.5℃）低于乙腈，而且不会和水生成二元共沸物，所以很容易被蒸出除尽。这样，可以得到乙腈和甲醇残留量很低的浓缩液，冻干后，乙腈的残留量下降一个数量级，甲醇的残留几乎不变。

甲醇的加入量和加入时机，会影响降低乙腈残留的效果和甲醇的残留。为精确控制甲醇的加入量和加入时机，可以用气相色谱法跟踪蒸馏过程，确定工艺参数后，可省略用气相色谱法跟踪蒸馏过程的做法。完成蒸馏后，将浓缩液真空冷冻干燥，然后检测产品中乙腈和甲醇的残留量。

该方法用于生长抑素、醋酸奥曲肽、缩宫素等多肽药物的生产，产品中的乙腈和甲醇的残留量都远远低于法定标准。

具体实施方式

在旋转蒸发仪中加入规定量的含乙腈的多肽样品溶液，在40℃的条件下进行减压浓缩，当浓缩至近终点，乙腈浓度到1%以下时，暂停浓缩，在浓缩液中按残留乙腈量的1～2倍量加入甲醇后再继续按减压浓缩至终点。完成蒸馏后，将浓缩液真空冷冻干燥，然后检测产品中乙腈和甲醇的残留量。

生长抑素溶液在浓缩过程中，将未加甲醇与加甲醇的实验结果比较如下，见表1：