[发明专利]N-保护-3,5-二取代吲哚衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

阿莫曲坦(Almotriptan)，化学名为3-[2-(二甲胺)乙基]-5-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)-1H-吲哚，系西班牙艾美罗公司研发的5-HT_1B/1D受体激动剂，用于治疗有或无先兆的偏头痛。2000年9月，该药首次在西班牙上市，2001年5月被FDA批准在美国上市，2009年美国FDA批准阿莫曲坦用于青少年(12～17岁)偏头痛的急性治疗。

偏头痛的发病机制尚不清楚，但已经证实，头痛时颅内大血管出现扩张，偏头痛可能主要与激动5-HT_1B/1D受体有关。麦角胺类和5-HT之类的化合物通过激动5-HT1受体产生血管收缩作用，但是这些化合物选择性差，因此具有较大的副作用。

现有技术中，US5565447首先公开了一系列新的吲哚衍生物和一种制备方法，使用氧化铜催化剂并用喹啉作为溶剂，通过中间体A的脱羧来制备终产物。该方法要求非常高的温度(190℃)，在工业大生产上会带来高能耗和设备要求等问题。而且由于化学性质相似，很难将阿莫曲坦从用作溶剂的喹啉中分离出来。需要一个多步骤的操作来分离该产物，如获得最终化合物的所需质量，需要进一步的色谱纯化。反应路线如下：

ES2084560、WO2008151584和WO2009016414中公开了以Fisher吲哚法合成阿莫曲坦，以对氨基苯甲磺酰吡咯烷为起始原料，经重氮化、还原，与4-氯丁醛的不同保护形式反应成腙，再经环合，甲基化得到终产品，该法需要经过关键中间体1-(4-肼基苯甲基磺酰基)吡咯烷，该化合物极不稳定，不易纯化和储存。制备该中间体可选用SnCl₂.2H₂O或者Na₂SO₃为还原剂制备，前者易导致产物中含有大量锡盐，对后续环合反应不利；后者则导致产物收率低，杂质多。另外Fisher吲哚环合过程中易产生大量的聚合物，造成终产品纯化困难，难以达到药用标准。反应路线如下：

WO2006129190中公开了以Heck连接法合成阿莫曲坦，对氨基苯甲磺酰吡咯烷在2位卤化后，与1-三乙基硅氧基-4-三乙基硅烷基-3-丁炔通过钯催化剂偶联，以获得5-(1-吡咯烷基-磺酰基甲基)-1H-吲哚-3-乙醇，再经过二甲氨取代制得终产品。此法需要用到正丁基锂等昂贵试剂、超低温反应条件，生产成本高，不适合工业化大生产。反应路线如下：

Tetrahedron，2001，第57卷，第1041-1048页中报道用溴处理对氨基苯甲磺酰吡咯烷，然后用三氟乙酸处理，以便在2-位引入含溴部分和苯胺氮保护，然后使用LDA和4-溴代巴豆酸甲酯进行烯丙基化。利用Pd(OAc)₂实现Heck环化。所获得的吲哚-3-醋酸酯被水解为相应的酸，然后相应的酸被转化为酰氯，并通过在碱性介质与二甲胺反应进一步转化为二甲基酰胺，最后，进行酰胺羰基的还原产生所需的化合物，此路线总收率低，反应条件苛刻，所用试剂价格昂贵，同样不利于工业化大生产。反应路线如下：

发明内容

本发明目的在于提供一种N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物及其制备方法和应用，以克服现有技术存在的上述缺陷。

所述的N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物，为具有以下结构通式(I)化合物的游离碱或盐：

其中：

R₁代表H或者N-保护基，优选的N-保护基为C₆H₅CH₂、p-CH₃C₆H₅SO₂、CH₂OCH₂(C₆H₅)、CH(C₆H₅)₂、CH₂＝CHCH或CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃；

R₂，R₃代表H、C₁-C₆直链烷基或C₁-C₆支链烷基，优选甲基；