[发明专利]4-氨基喹唑啉衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的4-氨基喹唑啉衍生物的合成方法和该类化合物在治疗恶性肿瘤及与分化和增殖相关疾病方面的应用。

背景技术

染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一，而异常的基因表达是肿瘤及一些遗传和代谢疾病发生的分子生物学基础。组蛋白的乙酰化程度，有组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)协调控制。当HDAC过度表达并被转录因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其它疾病(Grunstein，M.，1997，Nature，389：349-352)。据报道HDAC的活性与癌症、免疫性疾病、某些精神类、心血管类疾病的发生有关(Ruijter，A-J-M.，2003，Biochem.J.，370：737-749；Grignani，F.，1998，Nature，391：815-818；Lin，R-J，1998，391：811-814；Marks，P-A.，2001，Nature Reviews Cancer，1：194)。

实验证明，HDAC抑制剂会使染色质组蛋白乙酰化水平提高，因此导致特定基因激活表达，相应的导致细胞的末端分化或癌细胞的调亡。初步的临床研究表明，人类可以安全地通过抑制HDAC的活性来获得组蛋白高乙酰化水平。因此，HDAC已成为目前肿瘤化疗药物研发领域最新、最热门的靶标。

HDAC是一个大的酶家族，其成员目前已知有四大类18个不同的亚型，其中I类包括HDAC1、2、3、8四个亚型，II类包括HDAC4、5、6、7、9、10六个亚型(其中4、5、7、9属于IIa，6、10属于IIb)；IV类只有HDAC11一个亚型，它与前两类分别具有一定的同源性；III类包括Sirt1-7共七个亚型，与前III类没有结构同源性。目前对I类和II类各亚型HDAC研究得相对较为深入，而对III和IV类HDAC了解得不多。I类HDAC主要定位在细胞核内，在多种组织细胞中表达，而II类HDAC主要定位在细胞质(或穿梭于细胞核与细胞质之间)，只在部分组织细胞中表达。应用小分子RNA干扰技术和动物基因敲除技术所得到的研究结果综合显示，I类和IIa类中的一些HDAC亚型，可能是抗肿瘤作用相关的靶标，其中对HDAC1、2、3的抑制会产生细胞增殖的抑制作用，对HDAC4的抑制会影响DNA损伤修复的过程，对HDAC7的抑制会诱导胸腺细胞凋亡。

近年来的研究结果已充分显示，HDAC过度表达或活性异常在白血病和实体肿瘤的发生及发展中起着重要的作用，而抑制HDAC功能活性则显示出显著的体内外抗肿瘤效果。临床在研的HDAC抑制剂按化学结构可被分为四类，即：

(1)羟肟酸类，如曲古抑菌素(TSA)，Suberolanilide hydroxamic acid(SAHA)；

(2)环四肽类，如Apicidin；

(3)短链或芳香脂肪酸类，如丁酸钠；

(4)苯酰胺类，如MS-275；

前两类化合物抑制I类和II类所有HDAC亚型，属于HDAC非选择性抑制剂，短链或芳香脂肪酸类总体来讲抑制活性较弱，需与其它药物组合试验才能产生较强作用。而苯酰胺类化合物则显示出靶标作用的选择性，它们主要抑制I类HDAC(包括HDAC亚型1、2、3，但不抑制HDAC8)和部分IIa类HDAC，对IIb类HDAC无抑制作用。目前，以HDAC为靶标的抗肿瘤药物研发正在全球范围内充分展开，其中默克公司开发的SAHA(商品名Zolinza)，已于2006年底被美国FDA批准以皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)为适应症而上市应用。这标志着HDAC作为新颖药物靶标的概念验证性研究阶段的结束，亦预示着HDAC抑制剂作为新型抗肿瘤药物的广阔开发前景，同时，HDAC抑制剂的抗肿瘤作用机制研究也逐步深入到包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞分化、抑制血管生成、抑制肿瘤转移、调节免疫系统功能等调控肿瘤发生和发展的多方面。

由于组蛋白去乙酰化酶亚型结构的相似性，现有的大多数组蛋白去乙酰化酶抑制剂并不具有亚型选择性，通常同时抑制多个亚型，造成一定的毒副反应，从而影响了成药性。因此，设计合成高选择性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，尤其是苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以得到疗效好，毒副作用，低，安全性高的新型抗恶性肿瘤剂是目前该领域的研究热点及技术难点。、

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是公开一类4-氨基喹唑啉衍生物，以满足临床应用的需要；