[发明专利]制备注射用替加环素的方法

说明书

技术领域：

本发明属于制药领域，涉及一种固体状态和液体状态下稳定性提高的替加环素的制造方法。

背景技术：

替加环素是一种四环素类抗生素，为米诺环素的类似物，可用于对抗耐药菌，并发现在其它抗生素治疗失败时仍有效。如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐万古霉素的肠球菌等，其仍有活性。

替加环素为具有广谱抗菌活性的抗生素。然而，替加环素不大稳定，惠氏公司申请的专利CN200680021384.9指出，替加环素难于制造，因为其易于降解(包含由大气氧进行氧化降解)且易形成差向异构体。制剂注射用替加环素制备过程中，需要将替加环素溶解于经氮气喷射使氧含量低于5ppm且保持温度在约2-8度的水中，及低温和低氧的水中然后冻干，工艺非常复杂，生产成本昂贵。

从PDR(Physicians′Desk Reference)可以看到惠氏上市的替加环素制剂，商品名，TYGACIL1代处方是：替加环素50mg，水冻干除去。2代处方是：替加环素50mg，乳糖100mg，盐酸调pH，水冻干除去。其中，1代处方是替加环素加水溶解后直接冻干。2代处方是替加环素加水溶解后，加盐酸调pH，加入乳糖冻干。

加入辅料乳糖后会使稳定性变好，但乳糖来源于牛乳，可能会含有除不净的蛋白质，会使过敏反应增加。过敏反应是一种严重的不良反应，严重的会造成生命危险。并且辅料乳糖一般仅用于制作口服制剂(参见药用辅料手册，化学工业出版社出版，P32，乳糖类别是，乳糖用于粉末吸入剂的稀释剂，片剂和胶囊剂的稀释剂)，并且做制剂的一般原则就是辅料越少越好。

我们经过实验意外地发现，替加环素和盐酸替加环素溶媒结晶会形成稳定的晶型，溶于水后冻干，就变成无晶型的无定形态。我们按照这个原则，发明了简单制备注射用替加环素和注射用盐酸替加环素(晶体冻干制剂)的方法，具有制备简单，稳定性好的优点。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种含有替加环素或其盐的注射用无菌制剂的制备方法。本发明的方法，可以使制剂质量稳定，临床使用方便，成本低。

本发明的制备方法如下：

1)替加环素或其盐加可使替加环素或其盐溶解的有机溶剂溶解，

2)溶液分装到西林瓶中，放入冻干机中，

3)开启降温，待结晶析出完全，开启真空，将溶剂抽干，即得。

其中，

步骤1中可使替加环素或其盐溶解的有机溶剂选自丙酮和异丙醇，溶剂加入量为替加环素或其盐重量的20-200倍体积(g∶ml)。

步骤3中降温调节到-10到-60度，结晶析出后保持该温度4-48小时，开启真空将溶剂抽干的时间定为12-24小时。

优选的，步骤1中可使替加环素或其盐溶解的有机溶剂选自丙酮和异丙醇，溶剂加入量为替加环素或其盐重量的50-100倍体积(g∶ml)。

步骤3中降温调节到-20到-30度，结晶析出后保持该温度12-24小时，开启真空将溶剂抽干的时间定为12-24小时。

最优选的，

本发明的注射用替加环素可以用以下方法制备而成：

方法1、称取替加环素精制产物，按体积比(g∶ml)1∶100加入丙酮中，搅拌溶解，除菌过滤，分装于洗净灭菌后的西林瓶中，每支装5ml，放入冻干机中。开启冻干机，然后缓缓降温至-30度析出结晶，维持12小时至结晶析出完全，然后维持此温度开启真空泵减压抽真空至溶剂基本挥发干净，然后缓缓升温，继续抽真空至溶剂全部挥发完，得产品。

方法2、取替加环素精制产物，按体积比1∶50加入异丙醇中，加热至溶解，除菌过滤，分装于洗净灭菌后的西林瓶中，每支装2.5ml，放入冻干机中。开启冻干机，然后缓慢降温析出晶体，继续降温至-25度，维持12小时至结晶析出完全，然后维持此温度开启真空泵减压抽真空至溶剂基本挥发干净，然后缓缓升温，继续抽真空至溶剂全部挥发完，得产品。

以上制备过程均需在无菌室完成，溶剂均需经除菌过滤后使用，使用的器皿均需无菌处理。

本发明的制剂，每支含有替加环素或者替加环素盐10-500mg。

优选的，每支制剂含有替加环素或者替加环素盐25-100mg。

更优选的，每支制剂含有替加环素50mg或相当于替加环素50mg的替加环素盐。

本发明所述的替加环素盐选自：盐酸替加环素、醋酸替加环素、硫酸替加环素、甲磺酸替加环素、苯磺酸替加环素或乳酸替加环素。优选为盐酸替加环素。