[发明专利]邻吡啶酰肼衍生物及其制法和药物组合物与用途

权利要求书

1.式I和II所示的1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(2-(2-异丙叉肼羰基)吡啶-4-氧基)苯基)脲和1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(2-(2-异丙基肼羰基)吡啶-4-氧基)苯基)脲及其可药用盐

2.依据权利要求1的化合物其可药用盐，其特征在于，所述的可药用盐选自盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，水杨酸盐，氨基酸盐，枸杞酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐。

3.制备权利要求1的所述化合物的及其可药用盐，包括如下步骤：

步骤(a)中以酰肼1为原料，经常见的方法与丙酮缩合很容易得到丙叉酰肼2；

步骤(b)中，对羟基苯胺在碱性环境下通过对丙叉酰肼2中的氯取代醚化得到化合物3；

步骤(c)中，化合物3可通过CDI与4-氯-3-三氟甲基苯胺缩合生成脲衍生物I；也可与2-氯-4-异氰酸酯基三氟甲基苯通过亲核加成反应得到脲衍生物I；

步骤(d)中，脲衍生物I被还原给出脲衍生物II。

4.制备权利要求1的所述化合物的及其可药用盐，包括如下步骤：

步骤(a)中，以酯4或酰氯5为原料，与异丙基肼反应得到酰肼衍生物7；

步骤(b)中，对羟基苯胺在碱性环境下通过对酰肼衍生物7中的氯取代醚化得到化合物8；

步骤(c)中，化合物8可通过CDI与4-氯-3-三氟甲基苯胺缩合生成脲衍生物II；也可与2-氯-4-异氰酸酯基三氟甲基苯通过亲核加成反应得到脲衍生物II。

5.制备权利要求1的所述化合物的及其可药用盐，包括如下步骤：

步骤(a)中，对羟基苯胺可通过CDI与4-氯-3-三氟甲基苯胺缩合生成脲衍生物9；也可与2-氯-4-异氰酸酯基三氟甲基苯通过亲核加成反应得到脲衍生物9；

步骤(b)中，脲衍生物9在碱性环境下通过对酰肼衍生物7中氯的亲核取代醚化得到化合物II；也可在碱性环境下通过对丙叉酰肼2中氯的亲核取代醚化得到化合物I。

6.一种药物的组合物，其特征在于，含有权利要求1-2任一项的化合物及其可药用盐和制剂学可接受的载体。

7.权利要求1-2任一项的化合物及其可药用盐的化合物在制备预防和治疗与蛋白激酶有关的疾病的药物中的应用。

8.权利要求1-2任一项的化合物及其可药用盐的化合物在制备预防和治疗与酪氨酸激酶有关的疾病的药物中的应用。

9.权利要求1-2任一项的化合物及其可药用盐的化合物在制备预防和治疗与Raf激酶有关的疾病的药物中的应用。

10.根据权利要求10的应用，其特征在于，所述的与Raf激酶有关的疾病是肿瘤，免疫失调、神经疾病。

11.根据权利要求11的应用，其特征在于，所述的肿瘤疾病是肝癌，肾癌，肺癌、胰腺癌、结直肠癌、膀胱癌及乳腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌，神经胶质瘤，头颈部癌。