[发明专利]化合物2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及一种合成药物普拉格雷的中间体制备方法，尤其涉及一种化合物2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的合成方法。

背景技术

　普拉格雷化学名为2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4, 5, 6,7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶,是由日本Sankyo公司和美国Eli Lilly公司共同开发的口服抗血小板药物,并于2009年7月10日被美国食品药品管理局(FDA)批准上市。此药主要用于接受血管成形术治疗的患者,以降低术后血栓形成导致心脏病发作的风险；还用于抗血小板的治疗,可以大大降低急性冠状动脉综合征患者心肌梗死的发生率。

普拉格雷的化学结构式：

目前，合成普拉格雷的中间体主要有五种，其结构式如下：

其合成方法目前有以下六种方法：

方法一：日本专利WO2008108291A1和欧洲专利EP 0542411A2公开了一种普拉格雷中间体的合成方法，其合成线路如下：

该方法是以邻氟苄溴为起始原料，将其与环丙腈发生格式反应得到环丙酮化合物，再在羰基上的邻位引入一个卤原子。

方法二：专利WO2011042918A2公开了一种普拉格雷中间体的合成方法，其合成线路如下: 

该方法是采用2-(2-氟苯基)乙酸为原料，经酰胺化，格式反应后得到环丙基-2-氟苄基酮，在和溴化试剂反应转化为1-环丙基羰基-2-氟苄基卤素。

上述两种方法的缺陷在于羰基邻位上的卤代反应的选择性较差，产率较低。

方法三：捷克斯洛伐克Zentiva制药公司（公开号：WO2009006859A2）和美国专利US 20100228033A1公开了一种普拉格雷中间体的合成方法，其合成线路如下：

该方法是以邻氟苯甲醛为初始原料，用三甲基腈基硅对其进行加成，然后与环丙基的格式试剂进行反应，接着用甲磺酰氯将其转化成甲磺酸酯。

方法四：

中国专利CN101402593A、 CN101402642A、 CN101402643A公开了一种普拉格雷中间体的合成方法，其合成线路如下：

 

该方法是以环丙基-2-氟苄基酮为初始原料，和醋酸异丙烯酯反应后氧化，接着用甲磺酰基将其转化成甲磺酸酯。该方法的原料价格比较贵，对环境污染比较大，劳动防护比较大，而且产率不高，因此该方法不适合工业化生产。

方法五：专利WO2011023027A1公开了一种普拉格雷中间体的合成方法，其合成线路如下

 

该方法是采用二氯海因为卤化试剂，醋酸味溶酶，将邻氟苄基环丙基酮转化为1-环丙基羰基-2-氟苄基卤素。

方法六：CN101735241A公开了一种普拉格雷中间体的合成方法：

该方法的原料价格比较贵而且毒性比较大，对环境污染比较大，劳动防护比较大，而且产率不高，因此该方法不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，提供一种合成化合物2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的新方法。

本发明合成化合物2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的方法，以邻氟苯甲醛为初始原料，先与氯仿、氢氧化钠反应得到邻氟扁桃酸，再经酯化、甲氧基甲基氯保护后水解得到2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酸，然后经酰胺化、格式反应、脱保护后得到关键中间体1-环丙基-2-（2-氟苯基）-2-羟基乙酮，最后与对甲苯磺酰氯反应，得到目标产物。其具体工艺步骤如下：

（1）邻氟扁桃酸的合成

在相转移催化剂的作用下，邻氟苯甲醛、氯仿、碱以1: 2: 6~1: 4: 14的摩尔比，于40~80℃下反应48~60h，冷却至室温，分出下层氯仿；水相用1~3mol/L盐酸溶液调节pH=1~2，用乙酸乙酯萃取，柱层析分离，得到邻氟扁桃酸。

所述相转移催化剂为三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵或四丁基溴化铵。其中优先选择四丁基溴化铵。相转移催化剂的用量为邻氟苯甲醛摩尔量的0.06~0.1倍。

所述碱为质量浓度40~50%的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。

反应式如下：

（2）邻氟扁桃酸甲酯的合成