[发明专利]水溶型止血材料及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种止血材料及其制备方法。

背景技术

氧化再生纤维素(ORC)作为止血材料在医疗领域已被人们所熟知和广泛应用。氧化再生纤维素是以再生纤维素编织物为原料，采用适合的氧化体系(如二氧化氮类或TEMPO体系)对其进行选择性氧化，制得羧基含量介于3.56～5.33mmol/g之间的氧化再生纤维素织物，然后再经洗涤、干燥、封装和杀菌等过程制成临床医用氧化再生纤维素止血产品。

氧化再生纤维素可以激活创口处的血小板而加速止血。而且，随着血液中某些成分吸附到氧化再生纤维素表面，氧化再生纤维素会缓慢膨胀，进而压迫血管断端而止血，但是只适用于创口小，出血量低的情况，而且止血速度慢。

由于氧化再生纤维素为非水溶型止血材料，其pH值约为3.5，只能溶于pH值介于10～14范围内的碱性溶液中。所以，氧化再生纤维素在体内的生物可吸收性差，而且氧化再生纤维素的酸性较强，导致其对某些神经系统可能造成损伤，进而限制了氧化再生纤维素在脑部等敏感部位的应用。同时氧化再生纤维素止血材料的酸性也会引发一些酸敏感药物失效，如凝血酶等。

氧化再生纤维素中酸性的羧基结构可以与血红蛋白中Fe³⁺结合起到一定的止血作用，但是在临床使用过程中由于氧化再生纤维素中的羧基会很快的被血液中的缓冲物质中和，所以这种止血效果短暂且不显著。

氧化再生纤维素作为止血材料的改性研究一直在不断努力进行中。Doub等人公开了采用碳酸氢钠或乙酸钙的水溶液对氧化再生纤维素进行中和的方法，并且用凝血酶浸渍碳酸氢钠中和的氧化再生纤维素，然后对浸渍后的织物进行冻结处理并在此状态下干燥，制得了一种高效的氧化纤维素类外科手术止血材料。美国专利中Saferstein等人叙述了使用弱酸盐的醇水溶液，如乙酸钠，将氧化再生纤维素中和至pH值介于5～8之间，这种方法不但使氧化再生纤维素可以室温稳定储存，而且可以负载上类似凝血酶的酸敏感物质，进而提高氧化再生纤维素材料的止血性能。同时他们还发现，Doub等人采用碳酸氢钠中和的方法会导致氧化再生纤维素织物部分胶化、变形，并且致使最终中和的氧化再生纤维织物的拉伸强度太低而无法应用到实际的止血过程中。而Doub等人在专利中提到的乙酸钙中和的氧化再生纤维素虽然保证了织物的原有形态，但由于中和后材料钙含量过高，在使用过程中会对接触处的哺乳动物皮肤和其他体细胞产生刺激性，并在使用位置形成大的发白的肉芽肿块，妨碍材料的生物吸收。上述方法利用改性可以提高氧化再生纤维素的止血性能，但其生物可吸收性大幅降低。在另一份美国专利中Stilwell等人则采用中和的方法制备出了一种效果满意的钙改性的氧化再生纤维素止血材料，他们发现当氧化纤维素中的钙含量在0.4～5.0之间时，钙改性的氧化纤维素的止血性能优于未改性的氧化再生纤维素以及钠或钾改性的氧化再生纤维素，并且对材料的生物可吸收性影响不是太大。当采用钙和钠或钾混合改性时，所得的改性氧化再生纤维素具有较高的pH值来满足与酸敏感物质相容的条件，同时其中的含有的钙既可实现增强止血效果，又不至于导致生物组织刺激反应。

由于氧化再生纤维素可完全溶于pH值为10～14的碱性溶液，而且导致强度大大降低甚至不能保持氧化再生纤维素织物形状，所以，以往的专利和研究中都采用弱酸盐体系来中和改性氧化纤维素。虽然，上述研究对氧化再生纤维素止血材料的中和改性使氧化再生纤维素止血材料的酸性减弱，但是采用弱酸盐对氧化再生纤维素进行中和后的产品均属于非水溶型，聚合度降低幅度又很小，甚至不发生降解，因此仍然存在生物可吸收性差，无法提高其止血速度的缺陷。

发明内容

本发明是为了解决现有氧化再生纤维素材料均为非水溶型，生物可吸收性差，止血速度慢的问题，并采用不同于现有氧化再生纤维素中和改性的角度制备了一种新的官能团浓度呈梯度分布的水溶型氧化再生纤维素止血材料。

水溶型止血材料由氧化再生纤维素羧酸钠织物与盐酸制成，水溶型止血材料中羧基官能团含量为0.10～5.21mmol/g，氧化再生纤维素羧酸钠织物中羧酸钠的酸化度为3％～98％；其中，氧化再生纤维素羧酸钠织物中羧酸钠官能团含量为3.30～4.77mmol/g，氧化再生纤维素羧酸钠织物中羧酸钠与盐酸中氢离子的摩尔比为(100∶1)～(1∶20)。

上述水溶型止血材料按以下步骤制备：