[发明专利]一种丹酚酸戊镁盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种丹酚酸戊镁盐的制备方法。

背景技术

丹酚酸戊镁盐（Magnesium Salvianolate E）主要存在于丹参中，早在20世纪30年代国外就对丹参的化学成分进行了研究，70年代末国内学者对丹参的水提取液进行提取分离纯化，发现并得到丹酚酸戊镁盐，作为中药丹参中的核心活性组份之一，已证实丹酚酸戊镁盐具备以下作用：

1、对心脏的保护作用

丹酚酸戊镁盐可显著降低缺血再灌注后心律失常的发生率，使冠脉流出的灌流液中转氨酶活性降低，心肌细胞超微结构破坏明显减轻，组织中的丙二醛(MDA)含量降低，表明丹酚酸戊镁盐对缺血再灌注引起的心肌细胞损伤有明显的保护作用。

2、对脑损伤的保护作用

丹酚酸戊镁盐对小鼠脑缺血再灌注引起的脑损伤有保护作用，丹酚酸戊镁盐可使中脑动脉梗塞（MCAO）大鼠脑内MDA 含量的增加受到抑制，提高SOD（超氧化物歧化酶）活性，缩小梗塞面积，减轻脑水肿程度，也可以改善记忆获得功能的作用可能与其调节脑内递质含量有关。

3、具有抗血栓作用

丹酚酸戊镁盐对血液系统的影响早有报道，丹酚酸戊镁盐抑制血栓形成的作用也经实验证明。研究资料表明，丹酚酸戊镁盐在体内外实验中对多种因素引起的血小板聚集均有显著的抑制作用，而且在抑制血小板聚集的同时对胶原诱导的血小板释放5-羟色胺也有显著的抑制作用。丹酚酸戊镁盐可影响前列腺素代谢，可能是其抗血栓形成的作用机制之一，也有报道丹酚酸戊镁盐可增加纤维蛋白溶解，有一定的纤溶作用，可能是其抗血栓形成作用的一个方面因素。

4、其它作用

丹酰酸戊镁盐可对抗D-半乳糖胺引起的大鼠肝损伤，显著降低血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性，减轻肝细胞坏死程度。

丹酚酸戊镁盐对肾功能具有改善作用，提高尿中前列腺E2的排泄量，并对花生四烯酸代谢过程中的环加氧酶活性有抑制作用。丹酚酸对前列腺素代谢的影响，可能是其肝肾保护作用的机制之一。

尽管对丹参水溶性成分的研究虽已进行了近30年，取得了一定成就，但由于丹酚酸类化合物在丹参中含量低，提取分离步骤繁杂、成本高、周期长、得率低，导致中药单一活性组份的规模化开发应用难以持续进行。

生物活性组份的化学合成是解决上述难题的较佳途径，最具代表性的例子莫过于抗癌良药：紫杉醇。紫杉醇是美国北卡罗莱纳州三角研究所的Wall博士和Wani博士于1967年发现的。之后，他们又从太平洋红豆杉中分离出了这种化合物并发现它具有广泛的抗恶性肿瘤作用。但其自然资源---红豆杉和东非罗汉松（1999年测知含紫杉醇）生长十分缓慢，数量有限且其中有效成分的含量非常低。最初，用于治疗的紫杉淳都来源于太平洋红豆杉，治疗一个病人需要6棵百年树龄的红豆杉。现在紫杉醇及其抗癌同源衍生物可以通过前体（包括10-脱酰基巴卡丁III、巴卡丁III，10-脱酰基紫杉醇，10-脱酰基三尖杉宁碱，7-戊醛基-10-脱酰基紫杉醇等）进行化学半合成制得，缓和了药源紧张的问题。自1992年上市，紫杉醇就受到了医学界的热烈欢迎，当年即创下年销2亿多美元的惊人业绩，上市第7年全球市场销售额已突破10亿美元。据2006年美国统计数字，包括天然原料加工的紫杉醇注射剂和半合成紫杉醇注射剂在内的紫杉醇制剂的国际市场总销售额已达37亿美元，高居世界抗癌药物之首。

资料检索表明表明，已有学者对丹酚酸类化合物的化学合成进行了研究，如合成丹参素，丹酚酸A(Salvianolic acid A) 的合成，丹酚酸B（Salvianolic acid B) 的合成，丹酚酸C(Salvianolic acid C) 的合成，丹酚酸D(Salvianolic acid D) 的合成，丹酚酸F(Salvianolic acid F) 的合成等；丹酚酸戊镁盐（Salvianolic acid E）的全化学合成却未见有报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种丹酚酸戊镁盐的制备方法，。

本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：

一种丹酚酸戊镁盐的制备方法，所述丹酚酸戊镁盐具有如下结构式：

其制备方法，包括如下步骤：

（1）制备式（Ⅰ）化合物；

（2）制备式（Ⅱ）和式（Ⅴ）化合物；

（3）式（Ⅰ）化合物依次与式（Ⅱ）、式（Ⅴ）化合物进行酯化、脱去羟基保护基，与镁离子络合，得到丹酚酸戊镁盐；