[发明专利]一种镇咳嗽药磷酸二甲啡烷的制备方法

权利要求书

1.一种磷酸二甲啡烷的制备方法，该方法是：(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐经脱L-扁桃酸得到 (S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，以(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉手性物质为原料进行甲基化，然后在加热减压条件下与磷酸进行成环反应，获得具有三个手性中心的（9S,13S,14S）-3,17-二甲基吗啡喃单磷酸盐，即磷酸二甲啡烷，再经脱盐，精馏，结晶，成盐、干燥和包装，最后得到磷酸二甲啡烷精品。

2.如权利要求1所述的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于所述的(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐，所用的手性保护试剂也可以是L-酒石酸、L-(+)-酒石酸二甲酯、L-(+)-扁桃酸乙酯、L-苹果酸二乙酯中的一种。

3.如权利要求1所述的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于所述的(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐在碱性条件下经脱L-扁桃酸得到 (S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，所述的碱性水溶液为下列之一或几种的任意组合：钠、镁、钾各自的氢氧化物、弱碱盐、氯化物、碳酸盐或氨水；在以(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉手性物质为原料进行甲基化时，采用的试剂是硫酸二甲酯、碳酸二甲酯和多聚甲醛中的一种。

4. 如权利要求1或3所述的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于用多聚甲醛进行甲基化时，即在乙醇溶液中，多聚甲醛在喹啉基团的N原子上加上一个醛基后再以钯碳为催化剂将醛还原成甲基；催化加氢中加的多聚甲醛与左旋D-3扁桃酸盐的质量比例为0.1-1.0，2-20%钯碳为0.02-0.1；催化加氢反应时间为2-50h。

5.如权利要求4所述的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于所述的甲基化步骤后，进行加热环化步骤，并在该加热环化步骤中，加入磷酸与左旋D-3扁桃酸盐的质量比例为1-10；保温反应的时间为20-100h，反应的温度为80-129℃；并在用碱调酸碱性中，用氨水、氢氧化钠溶液调到pH为6-12；所用的精馏步骤中，在真空<100pa的高真空、120-250℃条件下精馏。

6.如权利要求1所述的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于所述的方法按照以下步骤进行：在三口瓶中加入左旋D-3扁桃酸盐，水和二氯甲烷，滴加碱性水溶液，搅拌1-2h，分层后浓缩；然后加入乙醇，多聚甲醛和5%的钯碳，通入氢气保持压力；反应2-50h后，过滤，浓缩，再加入磷酸，升温到80-129℃并减压蒸去水分，保温20-100h后用氨水调PH到6-9，用二氯甲烷萃取，浓缩，得到磷酸二甲啡烷。

7.如权利要求7所述的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于所述得到的磷酸二甲啡烷再通过以下步骤进行精制：即在真空<100pa的高真空、150-200℃条件下精馏；加磷酸成盐，最后得到白色晶体。

8.如权利要求7所述的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于所述的方法按照以下步骤进行：在1000ml三口瓶中加入100g左旋D-3扁桃酸盐，400ml水和400ml二氯甲烷，搅拌0.5h后，滴加50-500g的碱性水溶液，继续搅拌1h，分层后浓缩；然后加入400ml乙醇，10-50g多聚甲醛和2-20g的2-20%钯碳，通入氢气保持压力0.1Mpa以上，反应2-50h后，过滤，浓缩，再加入100-1000g磷酸，升温到80-129℃并减压蒸去水分，保温10-100h后用氨水调pH到6-9，用200-1000ml二氯甲烷萃取，浓缩；在真空<100pa的高真空，150-200℃条件下精馏；最后加5-10g磷酸，最后得到白色晶体。

9.如权利要求9所述的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于所述的用来中和扁桃酸盐的碱试剂为下列一种或两种以上的任意组合：氢氧化钠、氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化铜、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、磷酸氢二钠、亚硫酸钠。

10.优选的，所述的固相碱试剂为下列之一：碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钙；所述甲基化反应中，可以用硫酸二甲酯、碳酸二甲酯代替多聚甲醛作为甲基化的试剂；用钯碳催化加氢的反应时间推荐为5---30h；用作环化的温度为100---129℃，时间为40-80h。