[发明专利]AG490在预防和治疗腹主动脉瘤的用途

说明书

技术领域

本发明的目的是提供AG490在预防和治疗腹主动脉瘤方面的新用途，属于医药技术领域。 

背景技术

AAA(Abdominal Aortic Aneurysm，AAA)是由于多种因素导致的主动脉慢性炎症性疾病。腹主动脉瘤大多数发生在年龄超过65岁的男性，是一种常见的严重危及生命的血管疾病。由于主动脉中膜弹性纤维降解，加之动脉壁压力负荷增加，造成主动脉的局部或普遍持续性扩张，最终可能会导致致死性的大动脉破裂，因此腹主动脉瘤具有极高的致死率和致残率。 

腹主动脉瘤在西方国家的发病率较高，据统计在美国每年有40,000名腹主动脉瘤患者需要进行手术修复，超过150,000名患者需要接受住院治疗，并且每年有大约45,000名患者最终死于腹主动脉瘤破裂。在我国，随着人们生活和膳食习惯的变化，其发病率也逐年升高。腹主动脉瘤患者由于动脉破裂造成的死亡大约在65％到85％，而且这些患者几乎一半是在到达手术室之前就已经出血死亡。 

导致腹主动脉瘤发生的原因很多，最常见的是高血压和动脉粥样硬化。尽管腹主动脉瘤形成发展的发病机制并不是十分清楚，但是多种内外源性致病因素造成的慢性炎症、血管壁毁损性重构以及弹性纤维和胶原纤维的降解是腹主动脉瘤最突出的病理学特征。最近的研究显示，腹主动脉瘤是一种免疫反应介导的慢性炎性疾病，其中先天免疫和获得性免疫反应都参与腹主动脉瘤的发病过程。由于造成炎症的因素、性质、强度、持续时间等不同，特别是介导和感受炎症的模式分子和模式识别受体的不同，也决定获得性免疫极化方向的不同，从而造成腹主动脉瘤组织呈现性质多样的炎症反应特征。 

(E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-苄基-2-丙烯酰胺(简称AG490)是一种人工合成的苯亚甲基丙二腈的脂类衍生物，现有技术中没有AG490能够预防并遏制腹主动脉瘤的记载。 

其化学结构式如下： 

CAS号：133550-30-8 

分子式：C₁₇H₁₄N₂O₃

分子量：294.31 

储存：-20℃ 

溶解度：不溶于水，溶于DMSO，乙醇：5mg/mL 

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种预防并遏制腹主动脉瘤的新的药物，即(E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-苄基-2-丙烯酰胺(简称AG490)预防、治疗、缓解腹主动脉瘤方面的新用途。 

为解决本发明的技术问题，本发明采用如下的技术方案。发明人采用腹主动脉血管旁孵育CaCl₂小鼠动物模型，研究结果确证AG490能够预防并遏制腹主动脉瘤的发生和发展。这种抑制甚至逆转腹主动脉瘤的作用可能与其参与血管损伤后的炎症反应以及血管重构过程有关。 

发明人研究发现，在CaCl₂诱导的腹主动脉瘤模型，AG490(10mg/kg)不仅能够预防腹主动脉瘤的发生，而且能够防止腹主动脉瘤进行性发展；AG490能够明显抑制基质金属蛋白酶的表达和活性，减轻此蛋白水解酶对血管组织的破坏和降解，保持血管结构的相对完整；AG490能够降低血管α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达，减轻血管外膜胶原的沉积。实验数据表明，AG490能够防治腹主动脉瘤的发生和发展。 

本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。 

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。 

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。