[发明专利]一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法。

背景技术

硼替佐米(Bortezomib，PS-341)，商品名万珂(Velcade)，是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物。该药通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡。大量研究发现，硼替佐米对多种肿瘤，尤其是血液肿瘤中的多发性骨髓瘤、套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性。

易文渊等在《蛋白酶体抑制剂逆转肿瘤多药耐药的研究进展》(《国外医学药学分册》，2007年4月，第34卷第2期)中指出，硼酸肽类包括硼替佐米(bortezomib，Velcade^TM，PS-341)、dansyl-phenylalanyl-1eucyl-boronic acid(DFLB)等，比醛肽类具有更强的蛋白酶体抑制作用。此类抑制剂作用可逆，与活性位点结合与解离的速度均较慢，在体内作用时间长，不易氧化失效，代谢稳定。此外，硼酸肽类比醛肽类更具选择性，是很弱的硫醇蛋白酶抑制剂。因此，硼酸肽类是比较理想的蛋白酶体抑制剂。其中，PS-341选择性高，副作用小，是第一个应用于临床研究的蛋白酶体抑制剂。

中国发明专利申请公布说明书CN 101094648A公开了硼替佐米(PS-341)的脂质体制剂，描述了硼酸组合物与脂质体所包载的多元醇发生相互作用后以硼酸酯的形式被包载在脂质体中，在一个实施方案中，脂质体具有亲水性聚合物链的外覆层，用于治疗患者中的恶性肿瘤。中国发明专利申请公布说明书CN 101336893A公开了一种硼替佐米及其拓扑酶抑制剂的缓释注射剂，其技术方案为含硼替佐米和拓酶抑制剂的缓释注射剂有缓释微球和溶媒组成。但是目前并没有硼替佐米冻干粉针制剂的相关报道，仅有进口注射用粉针上市，规格为1mg和3.5mg，但是该制剂复溶后澄明度较差，且随着放置时间增加杂质增加很快，给用药带来一定的安全隐患。另外硼替佐米溶解度较小，仅为3mg/mL左右，在水中溶解需要较长时间。另外，在生产过程中为了使硼替佐米较快溶解，通常采用加热、超声等方法，然而这些方法会导致杂质增加，影响药物稳定性。

发明内容

为了解决硼替佐米制剂复溶后澄明度较差，也为了解决硼替佐米制剂随着放置时间增加杂质增加较快的问题，本发明提供了一种硼替佐米冻干粉针，它含有硼替佐米、赋形剂、抗氧剂和pH调节剂。

本发明对硼替佐米冻干粉针中硼替佐米的量进行了优选，优选地，按重量百分数计，上述硼替佐米冻干粉针中硼替佐米的量为0.1％-0.3％，更优选地，硼替佐米冻干粉针中硼替佐米的量为0.1％。

本发明对硼替佐米冻干粉针中的赋形剂进行了优选，优选地，上述赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、乳糖、葡萄糖中的一种或多种，更优选地，赋形剂为甘露醇。

本发明对硼替佐米冻干粉针中赋形剂的量进行了优选，优选地，按重量百分数计，上述赋形剂的量为3％-10％，更优选地，赋形剂的量为3％-8％

本发明对硼替佐米冻干粉针中的抗氧剂进行了优选，优选地，上述抗氧剂为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种，更优选地，抗氧剂为亚硫酸氢钠。

本发明对硼替佐米冻干粉针中抗氧剂的量进行了优选，优选地，按重量百分数计，上述抗氧剂的量为0.02％-0.1％。

本发明对硼替佐米冻干粉针中的pH调节剂进行了优选，优选地，上述pH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种，更优选地，pH调节剂为0.5mol/L碳酸钠溶液、1mol/L氢氧化钠溶液、1mol/L碳酸氢钠溶液中的一种，更优选地，pH调节剂氢氧化钠，最优选地是，pH调节剂为1mol/L氢氧化钠溶液。

本发明对硼替佐米冻干粉针的pH值进行了优选，优选地，上述硼替佐米冻干粉针，的pH值为4.5-6.7，更优选地，pH值为5.2-6.5。

本发明还提供了制备硼替佐米冻干粉针方法，它含有如下步骤：

a.将硼替佐米与赋形剂、抗氧剂混合研磨5-10分钟，加80％处方量的注射用水，搅拌直至全部溶解，按质量体积比加入0.1％针用活性炭，搅拌15分钟，脱炭过滤；

b.滤液补加注射用水至全量，搅拌均匀，用pH调节剂调节pH至4.5-6.7，药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于西林瓶中，半加胶塞，放入冻干机中冻干；