[发明专利]告达亭衍生物，其药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及告达亭衍生物，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，以及该类衍生物及其药物组合物在制备抗乙型肝炎抑制剂药物和抗乙型肝炎药物中的应用。

背景技术

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）导致的乙型病毒性肝炎，尤其是慢性乙型肝炎已经严重影响人类健康，是影响人类寿命的九大疾病之一。据世界卫生组织报道，全球有超过20亿人为乙型肝炎病毒携带者，其中约3亿人为慢性终身感染并发病。中国属于乙型病毒性肝炎的高流行区，中国的慢性HBV携带者可能超过1.2亿，约占全世界的慢性HBV感染者的1/3。

乙肝疫苗在防止HBV感染过程中起到了很重要的作用，但是疫苗对已经感染者无效。抗HBV治疗药物主要针对清除或持久抑制HBV的复制，以减轻或终止肝脏炎症、坏死和纤维化病变;阻止病变向肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌发展。目前抗乙肝病毒药物分为免疫调节剂、核苷类和中药等药物。临床上用于治疗慢性乙肝的免疫调节剂有干扰素（IFN-α和聚乙二醇（PEG）IFN-α）等。在国内上市的核苷类药物有拉米夫定（Lamivudine，3-TC）、阿德福韦酯（Adefovir dipivoxil，ADV）、恩替卡韦（Entecavir, ETV）、替诺福韦（Tenofovir）、替比夫定（Telbivudine, LdT）。在其他国家上市和进行临床研究的核苷类抗HBV药物还有恩曲他滨（Emtricitabine, FTC）、克拉夫定（Clevudine, L2FMAU）、泛昔洛韦（Famciclovir, FCV）、帕拉德福韦（Pradefovir）、泛托西他滨（Valtorcitabine）、依夫西他滨（Elvucitabin）等。核苷类药物主要是通过抑制HBV DNA逆转录酶的活性而发挥抗HBV作用，具有强的抗HBV作用，患者耐受性良好等优点，但是有停药后易复发，引起病情恶化，甚至发生肝脏失代偿，以及长期治疗后产生耐药性等缺点，一些药物还可导致头疼，恶心，腹泻等副作用。

由于核苷类抗HBV药物的耐药性及副作用，寻找结构新颖、新的作用机制的非核苷类药物已经成为了研究热点。我国研制的联苯双酯和双环醇是具有降酶作用治疗乙肝的药物。充分利用天然抗HBV物质，从丰富的天然药物资源中寻找有效成分，或以其为先导物进行结构修饰，开发活性更强的抗HBV药物，对新药研究与开发具有重要意义。

基于本发明的抗HBV随机筛选，发现告达亭衍生物具有抗HBV作用。告达亭衍生物是以植物中存在的告达亭(caudatin)为原料，采用化学合成方法所得到的系列化合物。告达亭在萝摩科鹅绒藤属（Cynanchum）植物白首乌（Cynanchum auriculatum）（陈纪军等. 云南植物研究, 1989, 11 (3), 358-360, 1990, 12(2): 197-210）、青羊参（Cynanchum otophyllum）（Mu Quanzhang et al. Scientia Sinica (Series B), 1986, 29 (3), 295-301,）、Cynanchum caudatum (Tsukamoto S et al. Chem Pharm Bull, 1985, 33: 2291-2304 )等植物中以苷的形式大量存在。文献报道告达亭及其苷对实验癌细胞均有较强的抑制作用，告达亭及告达亭-2, 6-二去氧-3-O-甲基-β-D-吡喃加拿大麻糖苷的活性最好，对人肝癌细胞SMMC-7721的IC₅₀分别为24.95和13.49 μM [Zhang RS, et al. Chemistry & Biodiverstry. 2007, 4, 887-892. Peng YR, et al. Phytomedicine, 2008, 15, 1016–1020.]。1996年Simon Gibbons报道3-O-脂肪酰基（C_1-6）的告达亭衍生物具有抗癌活性[GB2296496A]。

现有技术中没有本发明提供的告达亭衍生物及其作为有效成分的药物组合物的报道，也没有该类衍生物或其药物组合物应用在制备或治疗乙型肝炎药物中的报道。

发明内容