[发明专利]一种合成1-卤-2-芳基中氮茚类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机及药物合成技术领域，具体涉及一种合成1-卤-2-芳基中氮茚类化合物的方法。

背景技术

中氮茚(indolizine)是一类具有10π电子体系的吲哚异构体。其母核广泛存在于许多具有重要生物活性的天然产物分子中，比如水甘草碱(Tabersonine)、番木鳖碱（-Strychnine）、长春碱（+Vinblastine）等中。中氮茚的生物活性非常广泛，主要有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、杀瞒虫、抗炎、抗心律失常、抗高血压等。近年来发现以中氮茚为母核的化合物对精神疾病、消炎、止痛、低血糖及成人呼吸道疾病等都有一定的疗效。合成和天然存在的中氮茚核都可能具有抑制中枢神经、钙素阻挡、治疗心血管病等作用。此外，中氮茚还可作为光敏剂，以及用于合成新颖的染料等。

中氮茚是一类重要的杂环化合物，其衍生物在生物、农药和医药上都有广泛的用途, 例如: 可以作为色素、除草剂、潜在的磷脂酶抑制剂、抗利什曼虫和抗病毒药物等; 而且还可展示抗分支杆菌的活性。另外, 它们还是合成具有重要生理活性生物碱的关键中间体。

形成中氮茚结构中的五元环，是合成中氮茚最普遍的方法。其中，利用1,3-偶极环加成反应形成中氮茚的五元环的方法是目前研究得最为广泛的方法。该方法用吡啶叶立德与亲偶极的炔烃或烯烃发生1,3-偶极环加成反应，最后脱氢芳构化得到中氮茚。自1957年Huisgen提出了1,3-偶极环加成的概念后，该方法很快被应用于中氮茚的合成中。1961年，Boekelheide等利用吡啶叶立德和丁炔二酸二甲酯发生1,3-偶极环加成反应，再脱氢芳构化合成了中氮茚衍生物。

但由于炔烃价格昂贵，不容易得到，因此在氧化剂作用下，活泼烯烃作为亲偶极体合成中氮茚的方法研究得更为广泛。王炳祥等报道了吡啶类化合物与丙烯睛反应得到鎓盐，再在碱和氧化剂[CoPy₄(HCrO₄)₂](TpCD)作用下与缺电子烯烃进行1,3-偶极环加成反应，可以得到中氮茚-3-酰胺类化合物。胡跃飞等报道了含羧基的吡啶季铵盐在碱的作用下得到吡啶叶立德, 再与活性烯烃发生1,3-偶极环加成得到四氢中氮茚, 接着被MnO₂氧化去氢并脱羧得到中氮茚、吡咯[1,5-a]喹啉和吡咯[1,5-a]异喹啉的衍生物。该方法虽然产率较高，但合成步骤较多。

硝基烯烃是构建含氮杂环化合物常用的中间体.Weaver等首次利用1,1-二硝基-2,2-二碘乙烯与吡啶或异喹啉叶立德发生1,3-偶极环加成, 再立即消去HI和HNO₂、芳构化形成中氮茚和吡咯[1,5-a]异喹啉, 但产率较低。陈庆云小组将多氟乙烯溶解在DMF 中, 分别与吡啶、喹啉、异喹啉的季铵盐在K₂CO₃/Et₃N 条件下, 于70℃反应24小时，通过1,3-偶极环加成得到一系列含氟的中氮茚及苯并中氮茚衍生物，产率在11-91%之间。该方法反应时间较长，且产率变化较大。

Müller 等最近利用三元一锅法合成中氮茚和双中氮茚的衍生物. 首先酰氯与末端炔烃发生Sonogashira 偶联形成活性炔烃, 它立即与吡啶或联吡啶叶立德发生1,3-偶极环加成, 同时氧化得到高荧光性的中氮茚和双中氮茚衍生物, 产率分别为41%～59%和18%～28%。该反应产率较低，而且要用到过渡金属催化剂及相关配体，反应成本相对较高。

乐贵洲等发展了液相有机合成三取代中氮茚和苯并中氮茚化合物库的新方法, 总产率分别为70%～94%和50%～84%。随后他们改变连接基, 通过酯键将4-吡啶甲酸键合在PEG 上, 再与烯烃或炔烃反应高产率得到四取代的中氮茚化合物。该方法虽然产率较高，但原料合成较困难。

上述合成中氮茚类化合物的方法均存在合成步骤多、产率低、可适底物少、原料昂贵或合成困难、有些反应还需用过渡金属催化剂催化等缺点。

参考文献：

1、Mehta L K，Parrick J. The synthesis of three indolizine derivatives of interest as non-isomerizable analogues of tamoxifen[J]. J. Heterocycl. Chem., 1995, 32(2):

391-394.