[发明专利]4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法。

背景技术

4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯是一种用于制备：血管粘附蛋白抗体；合成磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂的中间体，磷酸二酯酶4在COPD(呼慢性阻塞性肺病)、心衰、哮喘、阳痿等疾病中；合成H-PGDS抑制剂的中间体，H-PGDS抑制剂可用于前列腺素D2；合成喹啉衍生物(比如：DNA甲基化调控因子)，可用于癌症和血液疾病治疗；合成多巴胺D2部分激动剂，用于精神分裂症的治疗；合成林肯霉素，抗菌；合成金属-β-内酰胺酶抑制剂，是一类广谱酶，能够水解除了单环茁鄄内酰胺以外的几乎所有茁鄄内酰胺类抗生素，给临床的抗菌治疗带来了严峻的挑战，从IMP型金属茁鄄内酰胺酶的发现与分类、分子生物学特征、产生耐药的机制及其抑制剂的研究现状等方面进行论述，以促进对抗耐药菌的药物研发，具有广阔的市场前景。

4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯在合成药物的过程中起到重要的作用。目前文献报道的4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成路线较少，我们通过自行摸索独立研发上述合成路线。

发明内容

有鉴于此，本发明提出了一种新的-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法，此方法起始原料易得，合成路线简单，没有大量副产物产生，易于工业化生产。

本发明的-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法按以下步骤进行：

(1)加入N-苄基-4-哌啶酮、甲醇在N2保护下冷却到0℃，分批加入NaBH4，室温下继续反应2小时，乙酸乙酯提取后食盐水洗，干燥后，除去溶剂，得到油状物，直接用于下一步的反应；把上步所得的油状物和钯碳、乙醇于氢气保护下反应完全，垫硅胶过滤，浓缩至干，得油状物B；两步收率70％；

(2)4-羟基哌啶冷却到0度，加入Boc2O和THF的溶液，滴加完毕后，室温反应16h小时，用二氯甲烷提取，合并有机相，水洗、干燥后，除去溶剂，得到固体，收率90％；

(3)中间体C溶于三乙胺中，冰浴下加入对甲苯磺酰氯室温反应42小时，然后升温到50-55度继续反应21小时；反应完毕后，加入水，用氯仿提取，有机相干燥后，除去溶剂，重结晶得到产品，Yield＝42.8％，即为4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯。

本发明与以往技术相比，具有以下优点：(1)反应操作简单方便，没有特殊条件反应，贴近工厂实际生产条件，经小试验证，反应重复性好，我们认为比较适合工厂放大生产；如第一步，N-苄基-4-哌啶酮、甲醇与NaBH4室温下反应后，只需乙酸乙酯提取后食盐水洗，干燥除去溶剂，得到油状物后，直接用于下一步的反应，中间不需处理；(2)后处理十分简便高效，只需加入水，用氯仿提取，有机相干燥后，除去溶剂，重结晶得到产品；生产安全系数有大幅提高，反应条件比较温和，便于生产放大过程中进行安全控制。

本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。

具体实施方式

以下本发明的实施例进行说明，应当理解，此处所描述的实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

下面对本发明的实施例进行说明。

实施例1

4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法按以下步骤进行：

(1)加入N-苄基-4-哌啶酮、甲醇在N2保护下冷却到0℃，分批加入NaBH4，室温下继续反应2小时，乙酸乙酯提取后食盐水洗，干燥后，除去溶剂，得到油状物，直接用于下一步的反应；把上步所得的油状物和钯碳、乙醇于氢气保护下反应完全，垫硅胶过滤，浓缩至干，得油状物B；两步收率70％；

(2)4-羟基哌啶冷却到0度，加入Boc2O和THF的溶液，滴加完毕后，室温反应16h小时，用二氯甲烷提取，合并有机相，水洗、干燥后，除去溶剂，得到固体，收率90％；

(3)中间体C溶于三乙胺中，冰浴下加入对甲苯磺酰氯室温反应42小时，然后升温到50-55度继续反应21小时；反应完毕后，加入水，用氯仿提取，有机相干燥后，除去溶剂，重结晶得到产品，Yield＝42.8％，即为4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。