[发明专利]复水性能优良的依替巴肽冻干粉针

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种依替巴肽冻干粉针的配方及其制备工艺。

背景技术

每年全球因脑血栓、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病和动脉硬化等心脑血管疾病夺走了1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4。我国每年死于心脑血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上为重残。按照来自Business Communications公司的最新报告显示，近年来包括血栓类疾病在内的血液疾病治疗市场正在快速增长。

抗血小板治疗是抗心肌缺血治疗的一个重要内容。目前将抗血小板药物分为三代：阿司匹林为第一代，噻氯匹啶为第二代，它们是仅抑制了血小板聚集的众多途径之一，前者抑制TXA2诱导的血小板聚集，后者抑制ADP诱导的血小板聚集。而血小板糖蛋白II b/IIIa受体拮抗剂为第三代抗血小板聚集的药物，可以阻断血小板聚集的“最后共同通路”纤维蛋白原与该受体的结合，从而抑制血小板聚集，这类药物经过广泛的临床试验评估，抗血小板作用显著，为缺血性心脏病血栓形成的防治提供了有效的治疗手段。

依替巴肽是一种糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，通过与血小板膜上GPIIb/IIIa受体结合，占据了的结合位点，使血小板GPII b/IIIa受体不能与纤维蛋白原结合，从而抑制了血小板聚集。临床用于急性冠状动脉综合症患者的治疗(不稳定型心绞痛/非ST段抬高性心肌梗死)，包括即将接受药物治疗的患者以及接受经皮冠脉介入治疗(PCI)的患者。接受PCI治疗的患者，包括接受冠状动脉内支架置入术的患者。依替巴肽的优点在于：1.对血小板糖蛋白II b/IIIa受体的阻滞是可逆的，一旦出现不良反应可立即停药，不良反应轻。2.选择性高，作用强。3.本身几乎无抗原性，不会引起过敏反应。

依替巴肽为FDA批准上市的第一个肽类GP II b/IIIa受体拮抗剂，由美国COR Therapeutics公司研制成功，上市的剂型为注射液，注射液在运输和储存过程中不方便；依替巴肽为多肽类药物，性质不稳定，高温活性降低或灭活，甚至产生较多的有害物质，制备成注射剂不能采用高温灭菌，只能经无菌过滤工艺生产；注射液的体积较大，无菌保证水平不高，临床用药存在一定安全性的隐患；同时注射液在储存和运输过程中也会出现冷冻、高温时不稳定如有关物质增加等问题。

依替巴肽在水中略溶，溶解速度慢，而且遇水会引发粘性成丝状物从而易聚集不易分散溶解，冻干粉针在冻干过程和冻干后快速复水溶解有相当的难度。中国专利CN101637455A，涉及一种依替巴肽粉针剂，利用酸度调节剂将冻干前溶液调节至4.0～6.0之间来提高依替巴肽的溶解度和稳定性，同时碳水化合物用量与依替巴肽重量比为1.5∶1～5∶1之间。通过实验我们发现通过上述的技术方案制备依替巴肽粉针剂，冻干过程时间长，冻干后成品复水速度慢，制备的粉针剂在常温下反复强力振摇8min左右复溶，临床应用存在一定的不便和安全隐患。

发明内容

为了克服依替巴肽注射液和依替巴肽粉针如专利CN101637455A粉针的一些缺陷，如依替巴肽在水中溶解度差、遇水集聚成团而结块、高温灭菌活性降低、粉针剂复水性差等现有技术问题，本发明提供一种复水性迅速的依替巴肽粉针配方及其制备方法。

本发明人经大量实验的发现，如果先将一定量的有机酸，尤其是枸酸溶解在水中，然后再加入药物溶解，这样极大地加快药物的溶解速度，同时又能保证药物的稳定性。依替巴肽在一定浓度的枸橼酸溶液中溶解速度会大大增加，这就极好的解决了依替巴肽遇水引发粘连、易聚集的问题，改善了工业化生产的可操作性。

配制药物溶液的温度对药物的溶解度也有很大的影响，经实验证实依替巴肽在31～50℃枸橼酸溶液中溶解速度最快。

所述的依替巴肽粉针，在配制药液时加入枸橼酸，并考察枸橼酸用量和药液温度对依替巴肽溶解速率和有关物质的影响。设计实验如下：分别取处方量的药物，加入到不同温度、不同浓度的枸橼酸溶液中，搅拌，记录下完全溶解时间，测定pH、有关物质。

依替巴肽溶解实验结果，见表-1

本发明提供的一种依替巴肽粉针，其特征在于含有枸橼酸，依替巴肽与枸橼酸的重量比为1∶0.1～1∶3，优选为1∶0.7～1∶2；

赋型剂是冻干制剂的重要组成部分，其种类和用量直接影响终产品的质量。赋形剂若选用恰当，将有利于得到外观饱满不萎缩、质地疏松多孔、主成分均匀分布、复溶性较好的产品。