[发明专利]包含苯并咪唑衍生物的固体药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及提高药物溶出度和/或稳定性的固体药物组合物及其制备方法，以及用于制备抗高血压药物中的用途。

背景技术

药物产品需要具有有效性和安全性。为了确保药物产品的有效性和安全性，不仅药效成分本身的有效性和安全性，而且来自制备药剂方面的性质，比如药效成分在制剂中的稳定性、药物从制剂中的溶出特性等都是非常重要的。例如，即使制剂在刚制备后满足一定水平的质量，如果在制剂中的药效成分随时间分解，那么根据药物产品的有效性和安全性该制剂是有问题的。对于药物从制剂中的溶出特性，当药物从制剂中溶出太慢时，该药物在血液中可能不能达到有效浓度且可能不能实现所期望的效果。

阿齐沙坦(英文名称Azilsartan)是一种正处于研发中的治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，通过选择性阻断血管紧张素II与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素II的收缩血管作用，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。

对于提高药效成分在制剂中的稳定性的方法，加入pH调节剂是已知的，专利文献CN101677961A中仅公开了采用富马酸与氢氧化钠，或富马酸单钠作为稳定剂的方法，同时适用活性成分为阿齐沙坦酯钾盐，与本技术方案不存在冲突。

发明内容

本发明的目的在于提供一种固体药物组合物，其包含式(I)表示的化合物及其盐，其特征在于能够提高药物的溶出度和/或稳定性，

其中，

R¹为单环含氮杂环基，该杂环基具有能被脱质子化的氢原子，R²为羧基，且R³为低级烷基，优选式(I)化合物为阿齐沙坦及其盐；

所述溶出度增加量为20％-90％，优选所述溶出度为低pH溶出介质中的溶出度，更优选pH为4至6；或者所述溶出度降低量为10％-90％，优选所述溶出度为高pH溶出介质中的溶出度，更优选pH为6至10。

其中包含至少一种非活性成分来调节溶出度，所述的非活性成分选自乙基纤维素、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基铵乙基酯氯化物共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯和/或聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯，所述非活性成分可存在于药物组合物的表面或分散在药物组合物内部；

所述稳定性以60℃条件下放置14天的总杂增加量表示，为0.01％-1.00％，优选0.01％-0.60％，更优选0.01％-0.50％。

本发明的一个优选方案是式(I)表示的化合物及其盐的粒径d(0.5)小于或等于200μm，优选为d(0.5)小于或等于50μm，更优选为d(0.5)小于或等于5μm。

本发明的一个优选方案是式(I)表示的化合物及其盐的粒径d(0.9)小于或等于300μm，优选为d(0.9)小于或等于50μm，更优选为d(0.9)小于或等于10μm。

本发明的另一个优选方案是式(I)化合物及其盐被包藏于环糊精及其衍生物的空穴结构内形成包合物，其中所述环糊精及其衍生物选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和/或羟丙基-β-环糊精，优选为β-环糊精和/或羟丙基-β-环糊精。进一步，式(I)表示的化合物及其盐与环糊精重量比为1∶20-1∶2；优选为1∶10-1∶4；更优选为1∶8-1∶4。

本发明的另一个优选方案是该固体药物组合物包含助溶剂和/或稳定剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠、泊洛沙姆、吐温20、吐温80、司盘、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蓖麻油聚烃氧酯、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钙、碳酸镁、氢氧化镁、马来酸与氢氧化钠、富马酸与氢氧化钠、枸橼酸与氢氧化钠、酒石酸与氢氧化钠、马来酸单钠、富马酸单钠、酒石酸钠、枸橼酸单钠、没食子酸丙酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、丁基羟基茴香醚、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和/或抗坏血酸，优选碳酸钠、碳酸氢钠、马来酸与氢氧化钠、富马酸与氢氧化钠、枸橼酸与氢氧化钠、马来酸单钠、富马酸单钠和/或枸橼酸单钠。进一步，所述助溶剂和/或稳定剂加入量为固体药物组合物总重量的0.01％-20％，优选0.01％-10％。

本发明的另一个优选方案是所述溶出度为高pH溶出介质中的溶出度，优选pH为6至10。通过包含至少一种非活性成分来调节溶出度。