[发明专利]4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物或其盐的固体分散体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物或其盐的固体分散体及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤已成为人类死亡的第二大死因，严重地威胁着人类的健康。据最新统计，肿瘤已成为我国人民死亡的第一大原因；据最新流行病学调查资料显示：我国现有癌症病人300多万人，每年死于恶性肿瘤的患者约为130万人，每年有160万到200万新发的恶性肿瘤病例，并以3％的速度递增，给我国人民的生活和健康造成巨大威胁，给社会和家庭带来巨大的压力，一定程度上制约了我国经济的可持续发展。传统的肿瘤治疗方法主要为以外科手术为主的多学科综合治疗。由于现有的治疗手段或药物的选择性不高，在杀灭肿瘤细胞的同时损害体内某些类型的正常细胞，使治疗过程中出现明显的毒副作用。近年来随着分子生物学的进展和对癌症发病机制的深入研究，出现了以特定分子为靶点的抗肿瘤药物。肿瘤血管在实体瘤的发生发展中具有重要的作用，研究证明，临床上任何可探测出的实体瘤的生长和转移是依赖于血管生成的。Folkman等提出，实体瘤的生长有赖于血管的生成，如果没有血管，肿瘤直径不会超过1～2mm，因此，靶向肿瘤血管的新药研发已成为一个热点领域。目前研究已证实许多与肿瘤血管生成密切相关的细胞因子受体，典型的包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等等。实验研究已发现，抑制这些细胞因子受体的活性可以破坏肿瘤的血管生成，从而达到抑制肿瘤生长的目的。

中国专利申请CN101362718A，申请号为200810304730.5，其公开了式I所示的4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物，以及其制备方法和用途：

其中，R₁为氢，卤代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基；

R₂为氢，卤代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基；

R₃为氢，卤代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基。

该化合物具有抗肿瘤活性，发明人欲对4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物进一步筛选具有较强抗肿瘤活性的化合物，并将其制成适宜的制剂。

发明内容

发明人发现因4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物溶解度极小，阻碍了药物的及时吸收，口服绝对生物利用度低。发明人为解决其溶解度低，生物利用度的技术问题，寻求了不同制剂手段，也尝试过将4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物制成盐类以增加其溶解度。最终，发明人采用两种途径改善4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物的溶解度，改善其生物利用度，提高临床应用疗效；两种途径分别是“成盐”及“制剂”。

“成盐”即是：将4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物制成醋酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘甲酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、磷酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等其他任何酸性的无机或有机化合物形成的盐类化合物。

本发明所解决的技术问题是从制剂学的角度考虑，改善4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物的溶解度，改善其生物利用度，提高临床应用疗效。

本发明解决技术问题所采用的技术方案是：以4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物或其盐为活性成分，加入载体材料制成的固体分散体。

具体的，本发明固体分散体是以4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物或其盐为活性成分，加入载体材料，分别采用研磨法、冷冻干燥法、熔融法、溶剂法制成。其中，载体材料与4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物或其盐的投料重量比为1～30∶1。

进一步的，研磨法、冷冻干燥法、熔融法、溶剂法的详细制备方法如下：

研磨法：取载体材料与4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物或其盐，混匀，研磨后，过60～200目筛，即得固体分散体。

冷冻干燥法：取载体材料，加入蒸馏水，搅拌，使溶解，将载体材料溶液与4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物或其盐置研钵中，研磨；冷冻干燥；再研磨，即得固体分散体。