[发明专利]水溶性二苯乙烯类化合物前药的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于一类化合物前药的制备领域，具体地说是一种水溶性的二苯乙烯类化合物前药的制备方法。

背景技术

二苯乙烯类化合物苯烯莫德、白藜芦醇、紫檀茋、氧化白藜芦醇、白皮杉醇等，属于活性非黄酮多酚类物质，广泛存在于天然食物或植物中，大量的研究显示：它们具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗自由基以及抑制血小板聚集、抗血栓、抗高血脂的作用，可用于真菌、湿疹、动脉硬化、冠心病、病毒性肝炎、艾滋病、癌症等疾病的预防和治疗。由于该类化合物分子的水溶性和稳定性差，当其作为药物使用时会影响其疗效的正常发挥，为改变该类化合物的缺点，采用水溶性的高分子材料作载体对分子进行修饰是合理的手段之一。在常用的高分子材料中，聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇单甲醚(mPEG)是受到广泛关注的药物载体，具有高度的亲水性且无免疫原性，当其连接到药物分子时，可以将其优良的性质赋予药物分子，改变它们在水溶液中的生物分配行为和溶解性，增加药物的水溶解度及稳定性。PEG或mPEG可以与药物分子直接相连形成前药，或经连接臂将PEG或mPEG与药物分子相连进行修饰。中国发明专利申请2009100710372公开了一种“亲水性聚合物---白藜芦醇结合物及制备方法”，就是利用单甲氧基聚乙二醇（mPEG）、单甲氧基聚丙二醇依次经羧基化反应、酰氯化反应，再与白藜芦醇反应制备亲水性白藜芦醇结合物，这种产物与原有白藜芦醇相比只是水溶性、稳定性增加，生物活性提高。

本申请人的申请号为201010199655.8的中国发明专利申请，公开了一种“PEG、mPEG化学修饰剂及其制备白藜芦醇前药的方法”，它是以PEG、mPEG的羧酸衍生物与氨基酸连接制备PEG、mPEG化学修饰剂，再与白藜芦醇连接得到前药，该专利申请只研究了二苯乙烯类化合物中的一种即白藜芦醇的前药，修饰剂中涉及的氨基酸只有8种，而且结构相对简单，没有将人体所必需的氨基酸全部包括，因此并不全面。

发明内容

本发明要解决的技术问题，旨在提供一种水溶性二苯乙烯类化合物前药的制备方法，它是在申请号为201010199655.8的中国发明专利申请的基础上，将PEG／mPEG化学修饰剂上所连接的氨基酸增加到12种，其中包括人体必需的8种氨基酸，还将上述专利申请中未涉及的4种氨基酸应用于白藜芦醇的修饰获得新的白藜芦醇前药，同时将全部12种修饰剂用于其他二苯乙烯类化合物如紫檀茋、白皮杉醇、氧化白藜芦醇和苯烯莫德（即3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯）分别制备各自的前药。本发明所涉及的二苯乙烯类化合物的前药均为新化合物分子。本发明所采用的PEG／mPEG修饰剂的制备方法简单，用来修饰（包括药物分子）后，改善了药物分子（化合物分子）的水溶性及稳定性，并且使其在分解的同时释放出的氨基酸种类扩展到12种，其中包括人体必需的8种氨基酸，有益于人体健康。

本发明要解决上述技术问题，所采用的技术方案是：

一种由PEG／mPEG化学修饰剂修饰得到的二苯乙烯化合物前药，分子结构通式如下：

式中：

当R₃为白藜芦醇时，R₂为组氨酸、蛋氨酸、赖氨酸或苏氨酸中的一种；

当R₃为苯烯莫德、氧化白藜芦醇、紫檀茋、白皮杉醇时，R₂为甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、色氨酸、组氨酸、赖氨酸或苏氨酸中的一种。

 上述前药的制备方法，是以水溶性的PEG或mPEG为载体，以丁酰基或乙酰基为连接臂，得到PEG或mPEG羧酸衍生物，再与氨基酸连接制备而成。

所述PEG或mPEG羧酸衍生物的制备方法分为两类，其中：

一、由水溶性的PEG或mPEG为载体，以丁二酰基为连接臂，即： PEG或mPEG，与丁二酸酐反应，得到PEG／mPEG-丁二酸。其制备方法按照以下步骤顺序进行：

①PEG或mPEG、丁二酸酐、氯仿与吡啶加热回流；

②减压蒸除氯仿，饱和NaHCO₃溶液调pH7，乙酸乙酯萃取，稀盐酸调pH2～3；

③二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用无水乙醚重结晶，得PEG-丁二酸或mPEG-丁二酸。

二、由水溶性的PEG或mPEG为载体，以乙酰基为连接臂制得，即：PEG或mPEG，与溴乙酸乙酯、溴乙酸异丁酯或溴乙酸叔丁酯中的一种反应，得到PEG／mPEG-乙酸。其制备方法按照以下步骤顺序进行：