[发明专利]一种甲基溴化铵类季铵盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和有机化学制备领域，具体涉及一种通过离子交换的方式制备甲基溴化铵类季铵盐的方法。

发明背景

甲基溴化铵类季铵盐化合物在医药领域有较广泛的应用，其代表性化合物主要有哌库溴铵、维库溴铵、格隆溴铵等。

匈牙利专利165,000中公开了哌库溴铵的合成方法，其结构如式VII所示。该方法以2α，3α，16α，17α-二环氧基-17-乙酰氧基-5α-雄甾烷为起始原料经多步合成得最终产物。最后一步是将倒数第二步产物与溴甲烷在丙酮或乙醚中反应形成季铵盐。

式VII

英国专利1,454,749中公开了维库溴铵的合成方法，其结构如式VIII所示。该工艺的最后一步是将倒数第二步产物和溴甲烷在丙酮或二乙醚的溶液中形成季铵盐。

式VIII

美国专利US2956062中公开了格隆溴铵的制备方法，其结构如式IX所示。该方法将N-甲基吡咯烷-3-醇与α-环戊基扁桃酸甲酯反应制备3-羟基-1-甲基吡咯烷基α-环戊基扁桃酸酯，最后3-羟基-1-甲基吡咯烷基α-环戊基扁桃酸酯再与溴甲烷反应得到格隆溴铵。

式IX

目前，大多数溴甲基类季铵盐化合物的均需通过与溴甲烷进行甲基化反应制得，而溴甲烷的沸点为3.6℃，在室温下为高毒性、无色气体，在高浓度时，有甜味，其挥发性高且不易察觉，无论对人或对动物，溴甲烷均可致严重的神经系统及呼吸系统损害，可能导致中枢麻痹、呼吸抑制而死亡。另外，溴甲烷为破坏臭氧层的化合物发达国家已于2005年淘汰，发展中国家也将于2015年淘汰。因此，寻找一种不使用溴甲烷制备溴甲基类季铵盐的方法成为当务之急。

中国发明专利CN101035801公开了一种“合成季铵甾族化合物的方法”。其内容是发现了一种利用溴化锂作为溴离子源制备哌库溴铵和维库溴铵的方法，具体过程是将处理后的磺酸根季铵盐与溴化锂在适当的溶剂中反应，利用生成的磺酸根锂盐与溴化铵盐在同种溶剂中溶解度的差别进行分离，从而达到了离子交换的效果。但是，该方法使用的溴化试剂只适用于磺酸根类季铵盐，应用范围窄，而且交换效率较低，导致产品的制备成本较高。

发明内容

本发明的目的是提供了一种不使用溴甲烷制备甲基溴化铵季铵盐的方法，该方法是将式I季铵盐类化合物溶解于质子性溶剂中，再与式II溴型强碱性阴离子交换树脂进行离子交换后制得式III甲基溴化铵类季铵盐：

其中：其中：R¹，R²独立的选自C₁-C₅₀的烷基、或选自含氮或/和氧或/和硫杂原子的烷基；

R³独立的选自C₁-C₁₀独立的选自烷基、或选自含氮或/和氧或/和硫杂原子的烷基；

R¹、R²、R³可相同或不同；

X^-为烷基磺酸阴离子，芳基磺酸阴离子，磺酸甲基阴离子，碘阴离子。

所述R¹、R²和R³还可以两两成环或者三个同时成环；

所述式I化合物为下式IV或式V或式VI所示的化合物：

式IV

式V

式VI

本发明所述的甲基溴化铵类季铵盐的制备还可以用于制备甲基二乙基十六烷基溴化铵、三甲基(2-十五烷基)二十烷基溴化铵等化合物的制备。

式II所示的溴型强碱性阴离子交换树脂是一种含有三甲基溴化铵季铵盐结构的聚合物，其制备方法为：

A、将树脂用醇类溶剂浸泡0.5h以上，用去离子水水洗去醇类溶剂后用盐酸浸泡0.5h以上；

B、用去离子水将A步骤处理后的树脂洗至中性，再用氢氧化钠溶液洗去氯离子；

C、用去离子水将B步骤处理后的树脂洗至中性，再用饱和溴化钠水溶液洗树脂至流出液pH值为7；

D、用去离子水洗去C步骤处理后的树脂中的游离溴离子，即得溴型强碱性阴离子交换树脂。

本发明所述的甲基溴化铵类季铵盐制备方法是将式IV或式V或式VI所示的季铵盐溶解于质子性溶剂中，将所得溶液加入到预先制备好的溴型强碱性阴离子交换树脂柱中过柱，收集流出液减压浓缩至干即得相应的甲基溴化铵类季铵盐。

所述质子性溶剂优选为去离子水或/和醇类溶剂。