[发明专利]一种稳定的艾塞那肽缓释微球制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及缓释微球的药物制剂领域，尤其涉及艾塞那肽缓释微球制剂及其制备方法。

背景技术

艾塞那肽是从美国西南部大毒蜥唾液中分泌的天然肠促胰岛素拟似物，能模拟胰高血糖素样肽-1（glucagon like peptide-1即GLP-1）的作用，从而达到控制血糖的效果，由美国Amylin和Lilly制药公司共同开发。人工合成的艾塞那肽是首个获准上市的肠促胰岛素拟似物，其新药上市申请于2005年4月获美国FDA批准，主要用于改善二甲双胍和磺酰脲类药物治疗不理想的2型糖尿病患者的血糖控制。艾塞那肽是一种含有39个氨基酸的多肽，与哺乳动物GLP-1的氨基酸序列只有53%同源；哺乳动物的GLP-1来自小肠L细胞的胰高血糖素原基因；而艾塞那肽不是来自来源于胰高血糖素原基因，因此不能称为是GLP-1的类似物。但艾塞那肽是胰腺GLP-1受体的一种有效的激活剂，与GLP-1受体具有高度亲和性。因此具有与GLP-1相似的生物学作用，故艾塞那肽可称为肠促胰岛素拟似物、GLP-1拟似物或GLP-1R的激动剂。

艾塞那肽注射液已于2005年4月获得美国FDA批准上市，商品名为Byetta。该制剂已被证实在改善血糖控制及减轻体重方面具有良好效果。但由于艾塞那肽的半衰期仅为2.4小时，为平稳控制血糖，需每日皮下注射给药两次，频繁的注射使患者顺应性较差。

发明内容

本发明提供一种能有效延长艾塞那肽在体内作用时间的艾塞那肽缓释微球制剂，降低了艾塞那肽的给药频率。本发明所述的“微球”包括制剂学中类似球形的微囊或颗粒微小的微囊。本发明的艾塞那肽缓释微球制剂在体外的缓释周期可达到7-35天。

本发明还提供一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法。

本发明的艾塞那肽缓释微球制剂，包括艾塞那肽、乙交酯丙交酯共聚物，其质量百分比分别为：艾塞那肽0.1%-12.5%，乙交酯丙交酯共聚物77.5%-99%。

乙交酯丙交酯共聚物[poly（lactide-co-glycolide）即PLGA]是有乙交酯和丙交酯以不同比例嵌段共聚而成的一种高分子材料，具有良好的生物相容性和可降解性，其最终降解产物是二氧化碳和水。本发明中所述的乙交酯丙交酯共聚物是乙交酯：丙交酯为25:75~75:25的共聚物，其分子量为2000~25000道尔顿，特性粘度为0.1~0.5dL/g。

为了实现艾塞那肽缓释微球具有理想的载药量，使其在临床上应用成为一种可能。发明人对艾塞那肽的理化性质以及处方因素进行研究，结果发现，采用艾塞那肽0.1%-12.5%，乙交酯丙交酯共聚物77.5%-99%的处方制备成缓释微球，可以实现载药量为0.5%-9.8%的艾塞那肽缓释微球，通过改变处方中乙交酯丙交酯共聚物的用量可以对微球的载药量进行调节，方便临床用药。

本发明所述的艾塞那肽缓释微球制剂还包含质量百分比为0.1-10.0%的保护剂，该保护剂选自人血清白蛋白、明胶、海藻糖、蔗糖、硫酸铵或甘露醇中的一种或任意两种或两种以上的组合。由于艾塞那肽为39肽，在制备过程中会发生构象的改变或降解，已有文献报道艾塞那肽会形成四聚体，在制备过程中加入上述保护剂，可以提高艾塞那肽的稳定性；同时，由于加入保护剂，降低多肽与该缓释微球制剂中的所含的其他组分之间的化学相互作用，从而将活性损失减到最小；并且，由于加入保护剂使缓释微球制剂保持良好的缓释特性。申请人发现，当保护剂的浓度小于0.1%时，其提高艾塞那肽稳定性的作用较弱，效果不明显；而当保护剂的浓度大于10.0%时会因为用量过大而导致内水相的密度和粘度增加，所制备的初乳的粒径会增加，进一步导致最终得到的缓释微球的粒径变大，不利于药物的控制释放；另外浓度过大反而还会导致艾塞那肽的析出。

发明人在研究过程中发现，保护剂的浓度在0.1-10.0%时，由于加入保护剂可提高艾塞那肽的稳定性；意外的发现，当保护剂的质量百分比为0.1-10.0%时，可增加缓释微球的载药量。