[发明专利]一种制备(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶酸的方法

权利要求书

1.一种制备(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的方法，

其特征包括以下步骤：

(1)L-天冬氨酸选择性单酯化得到L-天冬氨酸-4-烃基酯盐酸盐(II)，

其中R₁为C₁-C₆的直链或支链的烷基、苄基或取代苄基；

(2)化合物(II)与丙烯酸酯发生加成反应，然后进行氨基保护反应生成N-(2-烃氧羰基)乙基-N-保护基-L-天冬氨酸-4-烃基酯(III)，

其中R₂为C₁-C₄的直链或支链的烷基、苄基或苯环上取代的苄基；P为C₁-C₆的直链或支链的烷氧羰基、苄氧羰基、苯环上取代的苄氧羰基、苄基或苯环上取代的苄基；

(3)化合物(III)在碱性环境下发生分子内关环反应以及脱羧反应生成(R)-N-保护基-4-氧代哌啶-2-甲酸(IV)；

(4)化合物(IV)的羧基酯化生成(R)-N-保护基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯(V)，

其中R₃为直链或支链的C₁-C₆的烷基、苄基或苯环上取代的苄基；

(5)化合物(V)在还原剂作用下选择性的还原羰基生成顺式的(2R，4S)-N-保护基-4-羟基哌啶-2-甲酸酯(VI)；

(6)化合物(VI)的羟基进行磺酰化生成顺式的(2R，4S)-N-保护基-4-氧磺酰基哌啶-2-甲酸酯(VII)，

其中R₄为甲基、三氟甲基、苯基或取代的苯基；

(7)化合物(VII)与甲基金属试剂发生SN2反应生成反式(2R，4R)-N-保护基-4-甲基哌啶-2-甲酸酯(VIII)；

(8)化合物(VIII)经氨基保护基、羧基保护基的脱除后最终生成目标产物(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)。

2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述化合物(II)的制备是在酰化剂的作用下进行的，所用的酰化剂为氯化亚砜、草酰氯、乙酰氯或三氯氧磷。

3.如权利要求1所述的方法，其特征是所述化合物(VI)的制备是化合物(V)在还原剂作用下进行的，所用的还原剂为二异丙基氢化铝、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷络合物、三氟化硼乙醚与硼氢化钠组合、手性硼杂恶唑烷与硼烷的组合或钯碳氢气体系。

4.如权利要求1所述的方法，其特征是所述化合物(VII)由化合物(VI)与磺酰化试剂反应得到，所用的磺酰化试剂为甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐。

5.如权利要求1所述的方法，其特征是所述化合物(VIII)是在化合物(VII)与甲基金属试剂作用下制备的，所用的甲基金属试剂为甲基溴化镁、二甲基锌、二甲基铜锂或甲基锂。

6.如权利要求1所述制备化合物(I)的方法，其特征在于对化合物(VIII)中的氨基和羧基的保护基进行脱除，所用的保护基的脱除试剂为以下一种或者两种的混合：钯/碳/氢气体系、盐酸、三氟乙酸、甲酸。