[发明专利]恩替卡韦的纯化方法及片剂

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其是恩替卡韦的纯化方法，及含有纯化后恩替卡韦的片剂。

背景技术

恩替卡韦，化学名称为：2-氨基-9-[(1S，3S，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，是适用于病毒复制活跃、血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙肝的治疗药物。从恩替卡韦的分子式可以看出，恩替卡韦有3个手性中心，因此它具有7个异构体，而适用于治疗作用的只有其中1个异构体为有效异构体，因此对该有效的异构体的杂质含量必须进行控制，这就对化合物的纯化程度提出了很高的要求，即需将产品的多种异构体中提纯出其中有效的异构体成分。

目前上市的恩替卡韦片中，均不同程度的加入乳糖或糖类物质，而在目前临床发现肝炎病人并发糖尿病者也很常见。这主要是因为肝脏是调节人体血糖浓度的重要器官，当肝脏发生病变时，肝功能的异常干扰了糖原的分解和异生以及葡萄糖的生成和利用，引起糖耐量异常，血糖升高。因此在恩替卡韦片剂中糖分的控制也显得很重要。

发明内容

本发明针对上述现有技术的不足，提供一种恩替卡韦的纯化方法，将现有恩替卡韦原料进行有效地分离提纯，除去了恩替卡韦产品中无疗效作用的异构体。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：一种恩替卡韦的纯化方法，将恩替卡韦原料先后经过两次高速逆流色谱法纯化处理，得到单一异构体的恩替卡韦；

所述两次高速逆流色谱法均采用由二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水构成的固定相和流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相；其中

第一次的溶剂体系中，各组分的体积比分别为1.0～2.5∶1.0～3.2∶0.8～1.5∶1；

第二次的溶剂体系中，各组分的体积比分别为0.8～2.0∶1.0～3.2∶0.5～2.0∶1。

优选的，所述第二次高速逆流色谱法处理后的流动相，加入碱液萃取，取水相，调水相的pH值至6.5～7.0，静置析晶，为单一异构体的恩替卡韦。

优选的，所述水相的pH值为6.8。

与现有技术相比，本发明采用将恩替卡韦原料经过两次高速逆流色谱进行分离和纯化过程，第一次是除去恩替卡韦原料中除恩替卡韦异构体外的其它杂质，然后在第二次高速逆流色谱将分离后的多个异构体混合物，进行纯化制得有效的单一异构体；上述纯化方法使恩替卡韦的纯度得到很大的提高，达到99.5％以上，而且纯化后产品中所含的异构体杂质含量低，在0.1％以下；纯化过程无污染，便于工业连续化生产。

本发明还提供了由上述纯化方法制得的恩替卡韦。以及包含此恩替卡韦的相关制剂，尤其是无糖制剂，更优选的为无糖片剂。

优选的，所述片剂由恩替卡韦、淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮和硬脂酸镁组成，各组分的重量比为0.1∶1∶15.5∶1.6∶1.6∶2。

优选的，所述片剂由恩替卡韦、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮和硬脂酸镁组成，各组分的重量比为0.5∶79.5∶8.8∶9.2∶2。

恩替卡韦片剂制备方法为：称取淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮等辅料充分混匀，过80目筛，将纯化后的恩替卡韦产品溶于50％乙醇中，并以溶有恩替卡韦的乙醇为润湿剂，制粒，过20目筛，然后置于干燥箱中55℃干燥4小时，整粒，过30目筛，加入外加硬脂酸镁，充分混匀进行压片，制得恩替卡韦片。

上述制得的恩替卡韦片剂不含有糖分，适合于肝炎病人并发糖尿病者使用。

附图说明

图1是本发明实施例1和实施例2的恩替卡韦原料的HPLC色谱图；其中相对保留时间为19.726min的峰为恩替卡韦分子的吸收峰，其余相对保留时间的峰均为恩替卡韦的杂质峰。

图2是本发明实施例1和实施例2的恩替卡韦原料中恩替卡韦异构体的HPLC色谱图；其中相对保留时间为12.836min的峰为恩替卡韦有效异构体的吸收峰，而其它相对保留时间6.154min和7.894min的峰均为恩替卡韦的异构体的杂质峰。

图3是本发明实施例2的步骤(1)分离后产品的HPLC色谱图；其中相对保留时间为19.726min的峰为恩替卡韦分子的吸收峰，其余相对保留时间的峰均为恩替卡韦的杂质峰。

图4是本发明实施例2的步骤(3)纯化后产品的HPLC色谱图；其中相对保留时间为12.801min的峰为恩替卡韦有效异构体的吸收峰。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细描述，本部分的描述仅是示范性和解释性，不应对本发明的保护范围有任何的限制作用。