[发明专利]经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物及其制备方法

权利要求书

1.一种经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物，其特征在于：所述熊果酸衍生物的结构式为：                                                （I），其中：R₁为羟基、乙酰氧基，R₂为式（II）所示结构：（II）。

2.根据权利要求1所述的经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物，其特征在于：所述R₂由不同聚合度的聚乙二醇、丁二酸和乙二胺缩合而成，且所用聚乙二醇的平均分子量在200~60000之间。

3.一种如权利要求1所述的经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法的流程为：

1）

2）

。

4.根据权利要求3所述的经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法的具体步骤为：

1）熊果酸与乙酸酐反应生成化合物2；化合物2经过草酰氯活化后，与乙二胺反应生成化合物3；化合物3经过碱解、酸化，得到化合物4；

2）取不同聚合度的聚乙二醇PEG(OH)₂为化合物5，以对甲苯磺酸为催化剂，与琥珀酸酐进行缩合反应制备化合物PEG(OOCCH₂CH₂COOH)₂为化合物6；化合物6与草酰氯作用制备PEG(OOCCH₂CH₂COCl)₂为化合物7；化合物7分别与化合物3或4反应，得到相应的化合物8或9；其中，当熊果酸3位为乙酰氧基时，式（I）所示结构为化合物8；当熊果酸3位为羟基时，式（I）所示结构为化合物9。

5. 根据权利要求4所述的经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤1）的具体制备过程为：

a：8-12 g熊果酸用40-50 mL吡啶溶解，在冰浴条件下缓慢滴加20-30 mL乙酸酐，滴毕室温下反应6-9h；停止反应，减压蒸除吡啶，残余物用二氯甲烷溶解，并依次用质量浓度为5%盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，有机相再用无水硫酸钠除水1-3 h后过滤，滤液于40-50℃下减压浓缩后烘干至恒重，烘干温度为50-70℃，得粗品，粗品用无水乙醇重结晶，得化合物2;

b: 取4-6 g化合物2完全溶于30-50 mL 二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴入4-7 mL草酰氯，滴加完毕后继续维持冰浴搅拌0.5-2 h，后于室温下继续反应12-36 h；反应完毕，将上述溶液减压蒸馏，得白色泡沫状固体；在得到的白色泡沫状固体中加入40-60 mL二氯甲烷并减压蒸干溶剂，所得产物为浅黄色固体，用40-60 mL二氯甲烷溶解，成为备用溶液；

另取10-30 mL无水乙二胺充分分散于40-60 mL二氯甲烷中，冰浴下将备用溶液缓慢滴入此乙二胺/二氯甲烷溶液；滴毕，继续冰浴30 min，后撤除冰浴，室温反应8-14 h；用质量浓度为5%盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠依次洗涤有机层，直至有机层澄清且呈中性，有机层中加入足量的无水硫酸钠除水1-3 h后过滤，滤液减压蒸馏，得到化合物3;

c: 取3-5 g化合物3完全溶于四氢呋喃与甲醇的混合溶液中，两者体积均为70-90 mL；加入10-30 mL的3-5 mol/L氢氧化钠水溶液，室温下搅拌过夜反应；减压蒸除溶剂，加入200-300 mL二次蒸馏水，室温下充分搅拌0.5-2 h，减压抽滤，滤饼用二次蒸馏水洗涤至中性，减压蒸除溶剂，得化合物4。