[发明专利]一种盐酸头孢卡品酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸头孢卡品酯的生产过程中脱除Boc保护基的制备方法以及制备一水合盐酸盐的方法。

背景技术

盐酸头孢卡品酯的化学名为2，2-二甲基丙酰氧甲基(6R，7R)-7-[(2Z)-2-(2-氨氧噻唑-4-基)戊-2-烯酰氧基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.4.0]辛-2-烯-2-羧酸酯盐酸盐一水合物，其化学结构如式(I)所示，

盐酸头孢卡品酯(Cefcapene pivoxil hydrochloride)是第三代头孢类抗生素，属于广谱抗生素，药理研究表明，对好氧G+菌的MSSA的MIC80为3.13μg/ml，与头孢替安、头孢克洛相同，对肺炎链球菌的MIC80≤0.1μg/ml，优于头孢克洛，与头孢托仑相当，对耐青霉素(含中等程度耐药)的肺炎链球菌的活性很强，MIC80为0.78μg/ml。对G-菌中的弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、雷氏普罗威登斯菌、粘膜炎布兰汉氏球菌、粘质沙雷氏菌的活性比头孢托仑、头孢替安强。对变形杆菌属、流感嗜血杆菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比头孢克洛、头孢替安强，与头孢特仑相当。对耐氨苄西林的流感嗜血杆菌有很强的活性，MIC80为0.05μg/ml。对厌氧菌的活性是对比药中最强的。对成人、儿童均有很好的临床效果，是疗效很好的头孢菌素。本品由日本盐野义公司开发，于1997年以Flomox的商品名首次上市。

现有工艺大多使用式(II)作为中间体，使用三氟乙酸脱除Boc保护基，然后再成盐，存在处理困难、物料不稳定等缺点，困扰工业放大生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种收率高、处理方便、适合工业化生产的制备盐酸头孢卡品酯的方法。相关的化学反应式如下：

本反应的优点有：式(II)经过脱除Boc保护基，处理，直接成盐得到式(I)，反应使用“一锅法”，转化率高，处理简便，直接得到高纯度的盐酸头孢卡品酯。

本发明的技术要点如下：

一种以式(II)为原料，经过脱除Boc保护基，简单处理，直接成盐得到如式(I)所示的盐酸头孢卡品酯的制备方法，其操作步骤如下：将无水三氯化铝溶解于有机溶剂中，搅拌溶清，降温，加入式(II)所示的原料，继续保温搅拌，反应结束，加入水，搅拌，有机相再用盐水洗涤，有机相加入盐酸成盐，加入极性溶剂析晶，过滤，干燥得到式(I)所示的盐酸头孢卡品酯一水合物。

以上所述反应步骤中，式(II)、无水三氯化铝、有机溶剂的投料量比为1∶0.5～2∶10～30，优选为1∶1～2∶20～30。成盐时盐酸与式(II)的摩尔比为2∶1。

所述的有机溶剂包括以下几种，二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯，其中优选为乙酸乙酯。

所述的反应温度为低温，优选为-5～5℃。

脱除Boc保护基的反应时间优选为30～60min。

所述的成盐方法为有机溶剂体系直接加入盐酸成盐，成盐时盐酸的浓度为1N～8N，优选为4N，然后加入极性溶剂析晶，其中极性溶剂为丙酮、乙腈、甲基异丁酮，优选为乙腈。

本发明与现有技术对比，有以下优点：

1)使用无水三氯化铝脱除Boc保护基，避免使用三氟乙酸或者四氯化钛，具有转化率高、反应迅速、无副反应、处理简便、易于放大、成本低等优点。

2)本发明将脱保护与成盐合并为一锅进行，操作简便，减少了浓缩和长时间放置，最大程度地避免头孢卡品酯游离碱的自身降解。

具体实施方式

下面将结合以下具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的范围不限定于此。

实施例一

向反应器中加入乙酸乙酯(1500mL)、三氯化铝(75g)，搅拌溶清后降温至-5～5℃，加入式(II)化合物(75g)，控温-5～5℃搅拌反应45分钟。然后向反应器中快速加入水(1500mL)，搅拌30分钟，静置30分钟，排掉水层。10％氯化钠溶液(750mL)洗涤，排掉水层，控温15～25℃，于反应器中加入4mol/L盐酸(56.3mL)，搅拌30分钟，加入乙腈(300mL)，搅拌3小时。离心，粗品用水洗涤(500mL×3)，干燥16小时得盐酸头孢卡品酯一水合物精品(60g)。