[发明专利]一种含单一活性功能基团的环形聚乙二醇及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种环形聚乙二醇(PEO)及其制备方法。

背景技术

作为生物相容性聚合物，单羟基聚乙二醇(mPEO)和双羟基聚乙二醇(PEO)及其衍生物在生物药物载体领域得到了广泛的研究。但是这些线形结构的PEO在实际应用中受到多方面的限制，因而设计并合成具有特殊拓扑结构(如支化和环形等)的PEO是目前引起广泛关注的一个课题。

通常，环形结构具有非常高的稳定性和均等性，与相同分子量的线形聚合物相比较，在诸多性能方面具有明显的差异，包括旋转半径、本征粘度、临界温度、折光指数、荧光发射光谱、密度、偶极距、玻璃化转变温度、熔融温度、相形态、熔体粘度、热稳定性、相容性和表面性能等(J.Polym.Sci.PartA：Polym.Chem.2010，48，251-284.)。例如，利用形成缩醛或者醚键的方式已经合成了各种分子量大小的环形PEO(Macromolecules 1996，28，104-109.Polymer 1997，38，35-42.Macromolecules 1998，31，3030-3039.)，研究表明，这些环形聚环氧乙烷(PEO)的熔融熵要比线形PEO对照物的低(Macromolecules 1995，28，104-109.)。

另一方面，基于支化结构的PEO的研究已经表明，聚合物的结构会对其应用性能有着关键性的作用。例如，1995年Monfardini等将2根mPEO链接到到赖氨酸的两个氨基上得到分叉型聚乙二醇，然后将聚乙二醇连接处赖氨酸的羧基活化成琥珀酰亚胺活化酯，并用于蛋白质修饰研究(Bioconjugate Chem.，1995，6，62-69.)。1996年Veronese等人报道了天冬酰胺酶与线形mPEO(5000)或分叉型聚乙二醇((mPEO)₂)结合后的比较研究。数据结果表明，在肿瘤患者的治疗中，若对天冬酰胺酶有反应特别是不能忍受天然天冬酰胺酶时，使用(mPEO)₂修饰的天冬酰胺酶将十分有利(Journal of Controlled Release，1996，40，199-209.)。可以看出，支链PEO修饰药物比线形mPEO更具有优越性，这可能是由于支链PEO会减慢被修饰蛋白质在肾小球中的滤过从而延长药效。由此，我们设想合成环形的PEO并将其用作药物载体材料。遗憾的是，目前所报道的环形PEO都不含任何功能基团，因而不能进一步进行修饰，在生物医用载体材料方面是没有太大的应用价值(Macromolecules 1996，28，104-109.Polymer 1997，38，35-42.Macromolecules 1998，31，3030-3039.)。

因此，发展一种新型的、高效的、易于操作的、具有普遍意义具有确定功能基团的环形PEO的合成方法并合成系列环形聚合物，在理论上，将会促进高分子合成化学、高分子物理等诸多学科的发展，在实际应用中将有可能设计出系列新型结构和性能的PEO并在生物医药领域中具有潜在的应用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效的、易于操作的、具有多种用途的含单一活性功能基团的环形聚乙二醇(PEO)及其制备方法。

本发明提供的含单一活性功能基团的环形聚乙二醇(PEO)，其化学结构是：

其中，聚乙二醇PEO的数均分子量在200-100,000之间。R是PEO环上的活性功能基团，且R代表下列基团之一：

本发明提出的含单一活性功能基团的环形聚乙二醇(PEO)制备方法，具体步骤如下：具体步骤为：

(1)在氢氧化钾(KOH)的存在下，使环氧化合物1-乙氧基乙基-2，3-环氧丙醚(EEGE)上的环氧基团开环，得到同时含二个活性羟基和一个保护羟基的小分子化合物；其中，1-乙氧基乙基-2，3-环氧丙醚(EEGE)的特征结构如下：

同时含二个活性羟基和一个保护羟基的小分子化合物的结构如下：

(2)在二苯甲基钾(DPMK)的存在下，使步骤(1)中得到的小分子化合物上的二个活性羟基引发环氧乙烷开环聚合(ROP)，得到两端各含一个活性羟基、中间为保护羟基的线形聚乙二醇(PEO)，其结构如下：