[发明专利]氨基酰-色氨酰-5-甲氧色胺及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及通式5a-r的18种氨基酰-色氨酰-5-甲氧色胺，涉及它们的制备方法，进一步涉及它们作为镇痛剂的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

疼痛作为人类主要生命指征之一，具有重要的生物学意义。世界疼痛大会将疼痛确认为继呼吸、脉搏、体温和血压之后的“人类第5大生命指征”，众多患者正在忍受着疼痛的折磨。目前，临床上使用的镇痛药物都存在各自的毒副作用，如呼吸抑制、过度镇静、成瘾性、抑制血小板功能等，因此寻找新型镇痛药物是新药研究的热点之一。在镇痛剂设计中发明人认识到乙酰基-色氨酰-5-甲氧色胺具有良好的镇痛活性。按照这种认识，发明人简化了乙酰基，并在色氨酰-5-甲氧色胺的氨基端引入18种氨基酸残基，形成了本发明。

发明内容

本发明目的之一是提供一类具有镇痛活性的化合物；

本发明目的之二是提供一种制备上述具有镇痛活性化合物的方法；

本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明提供具有镇痛活性的通式5a-r化合物：

其中，5a AA＝L-Ala，5b AA＝L-Asp，5c AA＝L-Glu，5d AA＝L-Phe，5e AA＝Gly，5f AA＝L-Ile，5g AA＝L-Lys，5h AA＝L-Leu，5i AA＝L-Met，5j AA＝L-Asn，5k AA＝L-Pro，5l AA＝L-Gln，5m AA＝L-Arg，5n AA＝L-Ser，5o AA＝L-Thr，5p AA＝L-Val，5q AA＝L-Trp，5r AA＝L-Tyr。

本发明还提供一种制备上述通式5a-r化合物的方法，该方法包括：

(1)将叔丁氧羰基-氨基酸与色氨酸苄酯缩合制备叔丁氧羰基-氨基酰-色氨酸苄酯；

(2)将叔丁氧羰基-氨基酰-色氨酸苄酯用氢氧化钠水溶液皂化制备叔丁氧羰基-氨基酸-色氨酸；

(3)将叔丁氧羰基-氨基酰-色氨酸与5-甲氧色胺缩合制备叔丁氧羰基-氨基酸-色氨酰-5-甲氧色胺；

(4)在氯化氢-乙酸乙酯中将叔丁氧羰基-氨基酰-色氨酰-5-甲氧色胺脱除叔丁氧羰基，生成通式5a-r化合物。

上述制备方法中，步骤(1)中所述的叔丁氧羰基-氨基酸选自Boc-L-Ala、Boc-L-Asp(OMe)、Boc-L-Glu(OMe)、Boc-L-Phe、Boc-Gly、Boc-L-Ile、Boc-L-Lys、Boc-L-Leu、Boc-L-Met、Boc-L-Asn、Boc-L-Pro、Boc-L-Gln、Boc-L-Arg(NO₂)、Boc-L-Ser、B oc-L-Thr、B oc-L-Val、B oc-L-Trp、B oc-L-Tyr。

进一步，本发明通过在小鼠热辐射热甩尾模型中评价通式5a-r的化合物的镇痛活性，实验结果表明，本发明通式5a-r化合物具有良好的镇痛活性。因此本发明还提供其在制备镇痛剂中的应用。

附图说明

图1为本发明通式5a-r化合物的结构式。

图2为本发明通式5a-r化合物的合成路线图，其中i)Boc-AA，DCC，HOBt，NMM，THF；ii)2N NaOH，CH₃OH，冰浴；iii)5-甲氧色胺，DCC，HOBt，NMM，THF；iv)4N HCl/EA。

具体实施方式

为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。

实施例1制备叔丁氧羰基-L-色氨酰-5-甲氧色胺(1a)