[发明专利]Nα-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-Nω-脂肪酰基-Lys-Arg-Gly-Asp-Phe、其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种人工合成的化合物及其制备方法，特别涉及通式I代表的6种化合物，N^α-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-N^ω-脂肪酰基-Lys-Arg-Gly-Asp-Phe(式中n为6、8、10、12、14或16)，还涉及它们的制备方法，进一步涉及它们抗血小板聚集活性、抗血栓活性、清除NO自由基活性以及自主装性能中的作用及应用，本发明属于生物医药领域。

背景技术

血栓性疾病是危害人民健康的重大疾病之一，含RGD序列的化合物可与活化的血小板表面GPIIb/IIIa受体结合而具有靶向性和抗血栓作用。NO是重要的信息和效应分子，过多的NO会和超氧阴离子发生反应，生成具有反应活性的过氧亚硝基，进而引发细胞毒性、神经损伤和缺血再灌注损伤等疾病。Nitronyl nitroxide是一类稳定的咪唑类氮氧自由基，可以迅速清除体内的一氧化氮，为溶/抗栓提供了很有前途的药用分子建筑模块。按照一般的认识，含多肽的两亲性分子，例如脂肪醇链修饰的多肽，在适当的条件下通过分子间非共价键相互作用可发生自组装，形成纳米结构。借助纳米结构可改善多肽在体内的输送、延缓多肽在体内的降解速率和提高多肽的体内活性。根据这些认识，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是提供具有通式I的6种化合物(用4a-f表示)：

通式I

式中，n＝6、8、10、12、14或16。

化合物4a中n＝6，化合物4b中n＝8，化合物4c中n＝10，化合物4d中n＝12，化合物4e中n＝14，化合物4f中n＝16。

本发明所要解决的第二个技术问题是提供具有通式I的化合物的制备方法，该方法包括：

1)在溴素(Br₂)存在下2-硝基丙烷在6N NaOH水溶液中缩合为3-二甲基-2，3-二硝基丁烷；

2)在氯化铵(NH₄Cl)及锌粉(Zn)存在下2，3-二甲基-2，3-二硝基丁烷在含水的乙醇溶液中还原为2，3-二甲基-2，3-二羟胺基丁烷；

3)在甲醇中2，3-二甲基-2，3-二羟胺基丁烷与对硝基苯甲醛缩合为1，3-二羟基-2-(4’-羟基苯基)苯基-4，4，5，5-四甲基咪唑烷；

4)在二氧化铅(PbO₂)存在下，3-二羟基-2-(4’-羟基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷在甲醇中氧化为2-(4’-羟基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉；

5)在氢化钠(NaH)存在下2-(4’-羟基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉在无水THF中与溴代乙酸乙酯缩合为1，3-二氧基-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酸乙酯；

6)在甲醇中1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酸乙酯皂化为1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酸；

7)在DCC和HOBt存在下1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酸在无水THF中与HCl·H-Lys(Boc)-OCH₃缩合为N^α-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-N^ω-Boc-Lys-OCH₃；

8)在含氯化氢的乙酸乙酯中N^α-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-N^ω-Boc-Lys-OCH₃脱除Boc生成N^α-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-Lys-OCH₃；

9)在DCC和HOBt存在下N^α-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-Lys-OCH₃在无水THF中与饱和脂肪酸缩合为N^α-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-N^ω-脂肪酰基-Lys-OCH₃；