[发明专利]一种作为喷雾剂的双氢睾酮组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗小阴茎的双氢睾酮喷雾剂，主要用于尿道下裂手术或其他手术术前需使小阴茎在短时间内增长。

背景技术

小阴茎的发病原因：小阴茎是指外观正常但阴茎伸展长度小于相同年龄或相同性发育正常状态人群阴茎长度平均值2.5个标准差以上者。阴茎的发育主要依赖于由睾丸间质细胞分泌睾酮（T），在5a-还原酶2作用下转化为双氢睾酮（DHT），再作用于雄激素受体并使阴茎增长。妊娠前15周胎盘分泌的人绒毛膜促性腺激素（HCG）刺激睾丸间质细胞分化并分泌T。15周后胎儿下丘脑、垂体发育成熟，再由下丘脑产生的促性腺激素释放激素（GnRH）刺激垂体前叶分泌促性腺激素，包括黄体生成素（LH）和促卵泡刺激素（FSH），与HCG共同作用，刺激睾丸间质细胞分泌T，并转化为DHT后与靶细胞的受体结合，刺激阴茎发育成熟。因此，下丘脑-垂体-性腺轴及雄激素合成和转化的任何一个环节出现异常，激素受体及其后信号传导系统的异常，均可影响阴茎的发育，并产生临床常见的小阴茎。

尿道下裂患儿的小阴茎的治疗：尿道下裂是小儿泌尿系统中常见的先天性畸形，发病率为1/300，近年发病率有所提高。患有尿道下裂的孩子出生时外生殖器与正常婴儿不同：阴茎短小并向腹侧弯曲；尿道开口不在阴茎头儿而在阴茎上，畸形严重的开口于会阴部。

外科手术仍是目前治疗尿道下裂唯一有效的方法，但治疗效果尚不令人满意，术后并发症很多，包括尿瘘、尿道狭窄、尿道憩室状扩张等，大多需二次手术。由于尿道下裂患儿常伴有不同程度阴茎发育不全，因此，为使手术成功率提高避免二次手术，尽量增长手术前小儿阴茎长度是关键。目前增长小阴茎仍以内分泌治疗为主，所用药物主要有2种类型：①促进T产生的促性腺激素，如HCG、GnRH；②T替代物。促进T产生的促性腺激素目前应用最为广泛。因为它既可以对下丘脑、垂体病变有效，也可促进睾丸发育异常者睾丸产生T，但存在抑制下丘脑-垂体-性腺轴、内分泌系统紊乱、骨骺过早愈合等副作用。有人报告使用HCG后不仅可使阴茎明显长大，而且可使伴有全身内分泌功能缺陷者体重增加，全身状况改善，因此主张阴茎发育不良者首选HCG治疗，但也有如下缺点：①某些尿道下裂患儿的睾丸对HCG刺激反应差，特别是小于2岁者更常见，因此部分病例可无效；②使用HCG后可出现血清睾酮水平明显升高，有可能因此导致正常发育儿童提前发育；③血源性睾酮升高有可能产生下丘脑-垂体-睾丸轴的负反馈作用，从而不利于睾丸的正常发育。

T替代物目前使用的主要有睾酮、丙酸睾酮及其他类似物。使用方法包括直接肌肉注射和外用两种。虽有人证实肌肉注射睾酮后，不仅可使尿道下裂患儿之阴茎明显增长变粗，而且发现阴茎皮肤也明显增加，其质地柔软性、血循环也明显改善。但是全身用药仍有可因提高血清睾酮水平所致之上述弊端。研究表明，尿道下裂的患儿血清性激素水平大多正常，我们认为，尿道下裂或阴茎发育差者，术前使用性激素治疗时应以提高阴茎局部睾酮浓度为主，不宜全身用药来提高血清睾酮水平，可能更为合理和有效。为此，我们发明了双氢睾酮喷雾剂。

双氢睾酮是睾酮经5a-还原酶2催化的产物，当5a-还原酶2缺乏时睾酮就无法转换为可被雄激素受体结合而促进阴茎增长的双氢睾酮，因此对5a-还原酶2缺乏所致小阴茎只能用双氢睾酮治疗。双氢睾酮与睾酮的不同在于：①睾酮在性分化时，主要调控促性腺激素分泌，而双氢睾酮主要控制外阴部男性分化；②双氢睾酮对雄激素受体的亲和力远大于睾酮。双氢睾酮临床应用虽已有报道，但其剂型、剂量、给药途径、治疗方案尚无统一意见。

发明内容

本发明的目的是提供一种作为喷雾剂剂型的双氢睾酮组合物，及所述双氢睾酮喷雾剂在制备进行小阴茎手术术前阴茎增长制剂的应用。

所述作为喷雾剂的双氢睾酮组合物，其特征在于：每30ml双氢睾酮组合物中，由质量百分比为0.05%～0.5%的双氢睾酮、体积百分比为11-35%的促透剂，及余量为浓度是50～70%的乙醇水溶剂组成。

所述促透剂按体积百分比由1％～10％薄荷脑及10％～20％丙二醇，或1％～5%月桂氮卓酮、1～10％薄荷脑及10～20％丙二醇组成。

虽然用含更多激素重量的激素类外用制剂（除外用于婴幼儿期、青春前期及青春期），也是可以的但造成激素的浪费，而且易产生全身反应。而本发明喷雾剂制作简单，运输和使用安全方便，成本低，能有效的促进发育较差的阴茎在术前短时间内增长2～3cm，以利尿道下裂手术顺利进行。