[发明专利]沙奎那韦琥珀酸半酯盐及其制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种沙奎那韦琥珀酸半酯盐及其制剂，属于医药技术领域。

背景技术

沙奎那韦是1995年第1个被FDA批准上市的HIV蛋白酶抑制剂，药理作用强并具有选择性，在病毒复制循环的晚期起作用。与苯丙氨酸-脯氨酸肽键过渡结构类似，抑制HIV-1和HIV-2蛋白酶介导的HIV多肽切割，对HIV-1和HIV-2蛋白酶有强大的抗毒活性，对慢性感染细胞也具有抗病毒活性，抑制HIV-1的复制。沙奎那韦的缺点是口服后生物利用度较低，约为4％，有限的生物利用度可能与吸收不完全和广泛的首过代谢有关。研究表明与食物同服可提高生物利用度18倍。因此沙奎那韦口服剂型应在进餐或餐后2h服用。然而对于艾滋病前期和后期患者，艾滋病病毒已侵犯人体免疫系统和中枢神经系统，累及到人体各个组织和器官。前期临床主要表现全身不适、肌肉疼痛、口腔黏膜糜烂、充血、有乳酪状覆盖物等症状，后期临床主要表现各种致命性机会性感染、各种恶性肿瘤等症状。病人此时吞咽食物困难，所以沙奎那韦口服剂型在艾滋病患者不能进食的情况下，不能保证药物的生物利用度，存在一定缺陷。

本发明在沙奎那韦的基础上，通过形成琥珀酸半酯盐，解决了沙奎那韦在水中溶解度不好，无法做成注射剂型的缺陷。制备出一种副作用小，稳定性好的沙奎那韦琥珀酸半酯盐，并将其制成注射液、粉针剂及其它剂型。

发明内容

本发明的目的在于提供一种沙奎那韦琥珀酸半酯盐或其溶剂化物或其任意的结晶形态，其中沙奎那韦琥珀酸半酯盐为钠盐或者钾盐，溶剂化物可以是水合物，包括一水合物、二水合物、三水合物等。该类化合物有着很好的纯度和溶解度。作为抗病毒药，临床上主要用于成人HIV-1感染。

本发明的沙奎那韦琥珀酸半酯盐的制备可以通过沙奎那韦与琥珀酸酐反应，经过处理得到沙奎那韦琥珀酸半酯。将沙奎那韦琥珀酸半酯在水中与碱性试剂反应形成沙奎那韦琥珀酸半酯盐。具体制备方法：

(1)酯化反应：沙奎那韦在吡啶中与琥珀酸酐反应，回收溶剂并在水中结晶得到沙奎那韦琥珀酸半酯。其中该酯化反应在常压加热下进行，首先在50-100℃加热回流反应2-5小时。沙奎那韦与琥珀酸酐的摩尔比为1∶1-1∶6，酯化反应在惰性气体氮气保护下进行。

(2)成盐反应：室温下，沙奎那韦琥珀酸半酯在水中与无机碱反应形成沙奎那韦琥珀酸半酯盐。其中所述的无机碱包括KOH、KHCO₃、K₂CO₃、NaOH、NaHCO₃、Na₂CO₃等，沙奎那韦琥珀酸半酯与无机碱的摩尔比为1∶1-1∶2。

本发明根据《化学药品稳定性研究技术原则》和2010年版中国药典对沙奎那韦琥珀酸半酯盐的理化性质和稳定性进行考察，结果如下：

(1)沙奎那韦琥珀酸半酯盐的理化性质研究：实验方法参照2010年版中国药典第二部附录中的方法进行试验。证明沙奎那韦琥珀酸半酯盐在水中易溶。

(2)沙奎那韦琥珀酸半酯盐的稳定性研究：对沙奎那韦琥珀酸半酯盐进行影响因素试验。影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。将沙奎那韦琥珀酸半酯盐置适宜的容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层进行试验。

高温试验：沙奎那韦琥珀酸半酯盐置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有关指标。

高湿试验：沙奎那韦琥珀酸半酯盐置恒湿密闭容器中，于25℃、RH75％±5％条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根据湿度要求，选择NaCl饱和溶液(15.5～60℃，RH75％±14％)。

光照试验：沙奎那韦琥珀酸半酯盐置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度4500Lx±500Lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。

实验结果：沙奎那韦琥珀酸半酯盐理化性质比较稳定，实验结果见表1。

表1沙奎那韦琥珀酸半酯盐的稳定性研究

本发明的沙奎那韦琥珀酸半酯盐药物制剂，以沙奎那韦琥珀酸半酯盐或其溶剂化合物或其任意的结晶形态为药物的活性成分，其在制剂中所占重量百分比在0.1％-99.9％，其余为药学上可接受的辅料。

本发明的沙奎那韦琥珀酸半酯盐药物剂型，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位。单位剂量中含有沙奎那韦琥珀酸半酯盐的量为5-500mg，优选的是20-200mg。