[发明专利]一种4-羟基苯酰丙烯酸衍生物、其制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有抗菌作用的4-羟基苯酰丙烯酸衍生物，其制备方法及其应用。属于医药领域。

背景技术

结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引起的一种严重危害人类健康的慢性传染性疾病。长期以来，人们对抗结核病的主要手段就是运用抗生素进行化学治疗，这种治疗手段一度有效地控制了结核病在世界范围内的传播和蔓延。然而近年来，由于耐药(MDR)和超级耐药(XDR)结核杆菌的出现，原本已被有效控制的结核病大有卷土重来之势，其发病率和死亡率均明显回升，已成为与艾滋病、疟疾并称的传染病三大杀手，世界卫生组织在其报告中称结核病已经成为可治疗的感染性疾病当中的头号致死性疾病。因此，寻找和发现新的作用机制的新型抗结核药物至关重要。

结核分枝杆菌基因组共编码11种STPKs。病原菌利用蛋白激酶和磷酸酶催化一些蛋白的磷酸化和去磷酸化，不仅可以调控许多细胞内新陈代谢的过程，同时也可干扰被感染宿主细胞的信号通路，在生理和毒理方面起着重要作用。结核分枝杆菌的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶与人的同类激酶的同源性很低(＜30％)，因此可作为研发新的抗结核抗生素的一类新的靶点。比较基因组学和基因组转座突变实验表明PknA、PknB和PknG是结核分枝杆菌在体内或体外生长所必须的，而其它大多数STPKs则调控细菌的一些非必须的生理过程。PknB是一种受体类的跨膜蛋白，它有一个细胞外的信号传感器和一个细胞内的激酶区，它对于分枝杆菌的正常生长是必不可少的，对细菌分裂和生长具有一定的调控作用。在结核分枝杆菌的对数生长期以及其感染巨噬细胞后，pknB基因的转录会明显提高，而在营养缺乏时，它的表达则会下调。鉴于它在结核分枝杆菌中的重要的生理功能，以及作为抗感染药用靶点的新颖性，蛋白激酶PknB可作为抗结核药物筛选的一个靶标，用来解决耐药结核分枝杆菌和与目前临床上使用抗结核药物的交叉耐药问题。

由于抗生素的大量及不合理的使用，也造成了除结核分枝杆菌之外其它细菌的严重耐药问题。目前，主要的耐药菌有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希氏菌(ESBL)、多重耐药铜绿假单胞菌(MDR-PA)等。世界正面临进入后抗生素时代，到那时，因为缺乏行之有效的治疗手段和保护措施，很多常见的感染将无药可治，很多人将会死于常见的感染。因此，寻找和发现新的作用机制的、与已有的抗生素无交叉耐药的新型抗细菌，包括耐药细菌的药物，已成为本世纪全球关注的研究热点之一。

本发明人基于上述新的靶点，经大量试验研究后筛选出了新的具有抗结核分枝杆菌活性和抗耐药菌活性的化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抗结核分枝杆菌活性、抗耐药菌活性的4-羟基苯酰丙烯酸衍生物。

本发明的另一目的在于提供制备上述4-羟基苯酰丙烯酸衍生物的方法。

本发明的目的还在于提供上述4-羟基苯酰丙烯酸衍生物的应用。

为了实现本发明的目的，本发明所述的4-羟基苯酰丙烯酸衍生物为具有下述式I所示结构的化合物：

其中，R₁为C₁～C₈烷基、被卤素或羟基取代的C₁～C₈烷基、C₆～C₈芳基、C₁～C₉烷酰基或C₆～C₉芳酰基；R₂为C₁～C₈烷基、C₆～C₈芳基、C₁～C₈烷氨基或C₆～C₈芳氨基。

其中，R₁优选为C₁～C₃的烷基、C₆～C₈的芳基、C₁～C₃的烷酰基或C₆～C₉的芳酰基；R₂优选为C₁～C₃的烷基、C₆～C₈的芳基、C₁～C₃的烷氨基或C₆～C₈的芳氨基。