[发明专利]一种治疗ER阴性乳腺癌的药物

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种治疗ER阴性乳腺癌的药物。

背景技术

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年增多的趋势，目前已跃居40-55岁女性死因首位。在众多乳腺癌患者中，约有30-40%为ER阴性乳腺癌，与ER阳性乳腺癌相比，阴性乳腺癌的恶性程度更高，不仅术后易复发和转移，更重要的是ER阴性乳腺癌患者对三苯氧胺(TAM)等内分泌治疗药物不敏感，除化疗外目前尚无有效治疗策略。

DNA甲基化状态的改变被认为是肿瘤形成过程中最为普遍的一种现象，基因启动子区的过甲基化也被证实是一种引起基因功能缺失的常见机制。近期研究表明，ER基因缺失、突变等遗传改变的发生率较低,推测与其启动子区CpG岛甲基化有关。与甲基化进程有关的是DNA甲基转移酶（DNMT）家族成员有DNMT1、DNMT3a和DNMT3b，其中DNMT1是DNA复制后维持甲基化的关键酶。因此，设法抑制DNA甲基转移酶的活性、降低基因的甲基化水平、恢复ER阴性乳腺癌患者的ER表达，有可能给予此类患者重获内分泌治疗的机会。

发明内容

本发明的目的在于针对ER阴性乳腺癌患者提供了一种有效的治疗药物。

基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：一种治疗ER阴性乳腺癌的药物，其特征在于，该药物的有效成份为三氧化二砷和三苯氧胺。

所述药物中三氧化二砷和三苯氧胺的重量比为1:1~4。

所述药物是由三氧化二砷胶原颗粒、三苯氧胺以及药学上可接受的稀释剂制成的散剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。

所述稀释剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖或微晶纤维素。

所述三氧化二砷胶原颗粒通过以下方法制得：取2~10重量份药学上可接受的水溶性胶原溶解到pH=2~3的稀酸中配制成浓度为0.5~2wt%的溶液，然后取1重量份三氧化二砷用水溶解后与之混合；将混合溶液浓缩、干燥并粉碎成颗粒即得。

所述稀酸由柠檬酸或醋酸配制而成。

三苯氧胺是化学合成的非甾体抗雌激素类抗癌药，其与雌二醇竞争胞内雌激素受体，与受体形成稳定的复合物并转运于核内，使胞内雌激素受体被耗竭，阻断雌二醇体内吸收，从而可以抑制雌激素依赖性乳腺癌的生长。本药由帝国化学工业公司（ICI）研制开发，1971年首次应用于临床，1978年获美国FDA批准，其近期有效率高达55%-60%且少有不良反应，是激素受体阳性各期乳腺癌内分泌治疗的首选药物。

三氧化二砷(As₂O₃)俗称砒霜，作为传统中药已经有2000多年历史。近年来，国内学者应用As₂O₃治疗急性早幼粒细胞白血病取得了令人瞩目的成就，因而一直被认为有剧毒的传统中药As₂O₃又引起了人们的关注，并开展了治疗血液肿瘤如淋巴瘤、多发性骨髓瘤，实体瘤如前列腺癌、肾癌、肝癌等的研究。目前，有关三氧化二砷抗肿瘤作用的研究主要集中于凋亡上，其用药方式以注射为主。

本发明通过实验证实，As₂O₃能够竞争利用S-腺苷蛋氨酸，直接和间接地抑制甲基化转移酶，从而发挥去甲基化作用，恢复ER阴性乳腺癌细胞的ER表达，使患者对内分泌治疗重获敏感性。动物实验结果显示，对于接种成瘤后的BALB/c-nu 雌性裸鼠，4mg/kd·d As₂O₃ 的施药量对肿瘤具有良好的抑制作用，瘤体积抑制率为61.29%，瘤重抑制率可达66.80%。而As₂O₃与TAM 联用后显示了更加明显的效果，4mg/kg·d As₂O₃ +5mg/kg·d TAM 的施药量可使瘤体积抑制率达到77.42%，瘤重抑制率达76.28%。

为减轻患者的注射痛苦，便于患者自行用药，除疗效之外，本发明还在剂型上做了改进，即：先将三氧化二砷用胶原包裹，然后再与三苯氧胺混合，添加适量稀释剂后制成散剂、片剂或胶囊等口服剂型。三氧化二砷作为传统剧毒，直接口服会对胃肠道产生较大刺激性。本发明用常见的食物成份——水溶性胶原做载体，对三氧化二砷的包封率高且操作简单，能够在降低三氧化二砷胃肠道副作用的同时延长其体内留存时间，保持长时间有效的血药浓度。

具体实施方式

实施例1