[发明专利]一种取代喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种取代喹啉类化合物，及其制备方法、含其的药物组合物、和其在医药领域中的应用。

背景技术

自高胆固醇血症被认为是动脉粥样硬化和心血管疾病的主要危险因素以后，降血脂药物的研究得到了飞速的发展。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂(又称“他汀”类)是降血脂药的主流产品(蔡正艳，周伟澄.HMG CoA还原酶抑制剂的研究进展.中国新药杂志.2006，15(22)：1907-1911)。申请号为200810036930.7中国发明专利公开了通式III所示的4-取代苯硫基和4-取代苯氧基喹啉类化合物，其中，X为硫，R和R₃为氢，R₁为氟，R₂为苯硫基，M为H，即为取代喹啉类化合物II，其动物体内试验中显示出较好的降血脂活性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种具有良好的HMG CoA还原酶抑制活性的取代喹啉类化合物，其为取代喹啉类化合物II的体内代谢物。本发明还提供该化合物的制备方法，及含其的药物组合物和其在医药领域中的应用。

本发明通过下述技术方案实现上述目的：

本发明涉及一种式I所示的取代喹啉类化合物或其药学上可接受的盐。

其中，所述的药学上可接受的盐可为各种适合如式I所示的取代喹啉类化合物的药学上可接受的盐，较佳的为钠盐、钾盐、钙盐或盐酸盐。

本发明还涉及式I所示的取代喹啉类化合物的制备方法，其包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将式II所示的取代喹啉类化合物与谷胱甘肽反应，即可。

其中，式II所示的化合物可按现有文献方法制备，如申请号为200810036930.7中国发明专利中记载的方法。

其中，所述的式II所示的取代喹啉类化合物与谷胱甘肽的摩尔比较佳的为1∶1～1∶1.2。所述的碱可为此类反应中常用的碱性物质，较佳的为K₂CO₃和/或Na₂CO₃，更佳的为K₂CO₃。所述的碱的用量一般为式II所示的取代喹啉类化合物的1～5当量，较佳的为5当量。所述的溶剂可为水和/或与水混溶的有机溶剂，所述的与水混溶的有机溶剂优选四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚和乙二醇单甲醚中的一种或多种。本发明优选N，N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂、或者四氢呋喃和水的混合溶剂、或者乙二醇单甲醚和水的混合溶剂。上述混合溶剂中，有机溶剂与水的体积比较佳的为2∶1～3∶1。所述的溶剂的用量一般为式II所示的取代喹啉类化合物质量的10～50倍。所述的反应温度以使反应可进行为准，较佳的为0～50℃。所述的反应时间以反应进行完全为准，一般为24～96小时。

较佳的，本发明的反应在惰性气体保护下进行。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明式I所示的取代喹啉类化合物药学上可接受的盐可由下述方法制得：将式I所示的取代喹啉类化合物与药学上可接受的盐进行反应，即可。具体反应条件可按常规条件进行操作。

本发明首次发现式I所示的取代喹啉类化合物为式II所示的取代喹啉类化合物的体内代谢物，且发现其具有良好的HMG CoA还原酶活性抑制作用。因此，本发明进一步涉及式I所示的取代喹啉类化合物作为检测物在检测式II所示的取代喹啉类化合物体内代谢情况中的应用；以及式I所示的取代喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备HMG CoA还原酶抑制剂，或预防或治疗通过抑制HMG CoA还原酶能有效防治的疾病的药物中的应用。其中，所述的通过抑制HMG CoA还原酶能有效防治的疾病优选高胆固醇血症或动脉粥样性疾病。