[发明专利]伐伦克林中间体2,3,4,5-四氢-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机中间体的合成，尤其涉及一种合成伐伦克林中间体2,3,4,5-四氢-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的方法。 

背景技术

伐伦克林（Varenicline），结构式（I）：

伐伦克林是由美国辉瑞公司研制开发的用于治疗尼古丁成瘾的药物。其商品名为Chantix，先后于2006年5月和8月由美国FDA和欧洲EMEA批准上市。

伐伦克林化学名为2,3,4,5-四氢-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓，能够与神经元烟碱样乙酰胆碱受体α4亚型高度选择性结合。其戒烟作用认为是通过与烟碱受体亚型结合，激动N受体，产生中轻度尼古丁样作用，刺激少量多巴胺释放，减轻戒烟者对尼古丁的成瘾性；同时它还能阻断尼古丁与α4受体的结合，消除尼古丁对中脑边缘系统多巴胺能神经元的刺激效应，阻断吸烟产生的愉悦感，从而消除吸烟者习惯性和依赖性的物质基础，降低吸烟欲望。伐伦克林主要用于戒烟的辅助治疗，临床试验结果表明伐伦克林的治疗效果明显优于其他戒烟药物。

在临床应用中伐伦克林最常见的不良反应有消化系统反应(如口干、恶心、呕吐、胃肠胀气、消化不良、腹痛、便秘、味觉障碍)、神经系统反应(如食管反流和头痛、多梦、失眠、睡眠紊乱等)、呼吸系统症状(如鼻液溢、呼吸困难)，以及变态反应(如皮肤瘙痒、药疹等) 。

伐伦克林是第一个通过影响尼古丁依赖性神经机制产生戒烟效果的药物，也是美国FDA近十年来批准的第一个戒烟处方药，其戒烟疗效优于苯氮杂卓-L-酒石酸盐；分子式为C₁₇ H₁₉ N₃O₆，CAS登记号：375815-87-5。

伐伦克林中间体化学名为2,3,4,5-四氢-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐，是合成伐伦克林的重要中间体。

伐伦克林中间体（CAS：230615-52-8），结构式（II）：

现有的伐伦克林中间体（II）的合成路线主要有以下几条：

（1）化合物专利US6410550B1提供的合成路线是以邻氟溴苯为原料经D-A反应，氧化，关环，脱苄得到伐伦克林中间体（II）。其合成路线如下：

 

该方法主要存在以下不足：

a氧化反应使用四氧化锇，剧毒品环境污染大，成本昂贵。

b D-A反应收率60.0％，较低。

从以上两点可以看出，由于原料限制及考虑环境、可操作性等方面，使得该工艺工业化受到限制。

 

（2）专利CN101693712A 主要是给出伐伦克林中间体（II）的制备方法，不同于化合物专利。后五步引自化合物专利方法。整个路线较长，同时使用到大量的贵金属催化剂，且对反应条件的控制需十分严格，不适宜工业化生产。

（3）专利WO2004046077A1主要是给出伐伦克林中间体（II）的制备方法，不同于化合物专利。但使用试剂昂贵且毒性较大，不适宜工业化生产。

（4）专利CN101693712A主要是给出伐伦克林中间体（II）的制备方法，不同于化合物专利。但使用臭氧作为氧化试剂，从安全及环境角度，不适宜工业化生产。

（5）    文献（Witting,G.;Knauss,E.Chem.Ber.1958,91,895）主要是给出伐伦克林中间体（II）的制备方法，不同于化合物专利。但总收率偏低，不适宜工业化生产。

综上所述，以上文献所报道的主要为伐伦克林中间体合成路线，均存在产物难以纯化、成本较高、生产效率较低、对环境不友好、不适合大工业化生产等缺陷。因此，本领域仍需要开发操作简单、产物易于纯化、化学收率高、对环境友好的伐伦克林中间体的合成新方法。

发明内容

本发明目的是克服现有技术使用剧毒四氧化锇、成本较高、生产效率低等缺陷，而提供一种原料来源广泛、生产成本低廉、反应条件温和、操作简单、产物易于纯化、对环境友好、总收率高，适于大工业化生产的伐伦克林中间体（II）的合成新方法。

本发明制备结构式（II）所示的伐伦克林中间体的方法包括如下步骤：

（1）2-茚酮和通式3所示化合物及多聚甲醛在碱性或酸性条件下进行Mannich反应，生成通式2所示中间体；