[发明专利]一种复盐化合物晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体的说，涉及一种式(I)的复盐化合物(S)-2，5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸盐的新晶型及其制备方法。

背景技术

复盐化合物(S)-2，5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸盐，通用名为鸟氨酸门冬氨酸(L-Ornithine-L-Asparate)，是由L-鸟氨酸和L-门冬氨酸经反应成盐得到，其结构式如下：

鸟氨酸门冬氨酸最先于20世纪70年代在德国用于临床，1991年收载德国药典。美国FDA批准其用于治疗肝性脑病，并被FDA推荐为治疗肝性脑病的首选用药，在国际医学界获得极高的临床评价。我国是病毒性肝炎的高发区，目前，我国约有300万慢性肝炎病患者，每年死于肝病的有50万人左右。庞大的患者群体造就了诱人的肝病治疗药物市场。本品是首个生化类具护肝、解毒、能量三效合一的药物，临床反映效果很好，是肝昏迷的首选药。

鸟氨酸门冬氨酸在体内可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物。谷氨酰胺是氨的解毒产物，同时也是氨的储存及运输形式。在生理和病理条件下，尿素的合成及谷氨酰胺的合成会受到鸟氨酸、门冬氨酸和其它二羧基化合物的影响。鸟氨酸几乎涉及尿素循环的活化和氨的解毒的全过程。在此过程中形成精氨酸，继而分离出尿素形成鸟氨酸。门冬氨酸参与肝细胞内核酸的合成，以利于修复被损伤的肝细胞。另外，由于门冬氨酸对肝细胞内三羧酸循环代谢过程的间接促进作用，促进了肝细胞内的能量合成，利于损伤肝细胞的修复，加快肝功能的恢复。因此，临床上适用于急、慢性肝病包括肝硬化、脂肪肝、各型病毒性和中毒性肝炎以及高血氨症，特别是因肝脏疾病所引起的中枢神经系统症状的改善及肝性脑病的救治。

鸟氨酸门冬氨酸的制备方法和治疗用途在早期专利文献DE4020980就已经有了描述。但是关于本产品物质存在状态报道的文献很少见到。我们在重复该实验的过程中发现，按照文献得到的产品，在保存的过程中容易发生变色、产品容易膨胀等问题，给产品的存储带来了很大的难度。

鉴于鸟氨酸门冬氨酸化合物的药学价值，获得纯度优良且尤其是重现性极好的产品物质状态是最重要的。该形式在溶出和方便配置方面显示出有价值的特性，允许其长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特性有特别要求。

发明内容

本申请人现已开发了获得完好的、可重现的晶型的方法，所述晶型在溶出和方便配制方面显示出有价值的特性。更为重要的是该形式随着时间的过去具有非常显著的稳定性，允许其最适宜储存而无特别的防护，这在制药工业构成了最重要的优势。

更特别的是，本发明涉及式(I)化合物的新晶型：

其通过以下X-射线粉末衍射图表征，应用粉末射线衍射计(Cu/K)测定并且以术语晶面间距d、布拉格2θ角和相对强度I(以相对于最强射线的百分数表示)表示：

式(I)化合物的一种新的晶型，其通过附图2所示的红外光谱表征。

本发明还涉及式(I)所示的化合物新晶型的制备方法，包括将鸟氨酸门冬氨酸溶于水中，得到的水溶液加入到预热的亲水性溶剂中，冷却、过滤、真空干燥。

根据本发明，水的体积与鸟氨酸门冬氨酸质量之比为1～6∶1，优选2～5∶1，更优选2～4∶1。

根据本发明，所述亲水性溶剂选自：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丙酮的一种或它们的混合物。

根据本发明，所述亲水性溶剂的预热温度为30～80℃，优选35～60℃，更优选45～55℃。

本发明的鸟氨酸门冬氨酸新晶型在储存18个月后晶型的外观色泽稳定，体积也未发现明显变化。

附图说明

图1为实施例1获得的鸟氨酸门冬氨酸晶型的粉末X-射线衍射图。

图2为实施例1获得的鸟氨酸门冬氨酸晶型的红外吸收光谱。

图3为实施例1获得的鸟氨酸门冬氨酸晶型在放置18个月后的粉末X-射线衍射图。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。

以下实施例中所使用的鸟氨酸门冬氨酸粗品可按照现有技术报道的方法，如专利GB965637和GB1067742所述的方法制备获得，也有市售。

实施例1-4、鸟氨酸门冬氨酸新晶型的制备

按表1所示，取鸟氨酸门冬氨酸粗品13.2g，加入40ml的去离子水，搅拌至固体全部溶解后过滤，得澄清透明溶液A；