[发明专利]一种含氟的新抗菌化合物

说明书

技术领域：

本发明涉及一种用于抗菌作用的化合物，该化合物对MRSA、MSSA具有很好的抗菌活性。

背景技术：

近年来，随着抗生素的广泛应用(包括人和动物)、糖皮质激素及免疫抑制剂应用的增加以及老年患者的增多，肺部耐药菌感染问题日益突出。这些耐药菌常见的有耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、产超广谱β内酰胺酶(ESBL)革兰阴性菌等。有关耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也是比较棘手的问题，自首株MRSA检出以来的40余年，MRSA感染在世界各地一直呈上升趋势，美国国家院内感染监测(NNIS)报道，1975年182所医院MRSA占金葡菌感染总数的2.4％，1997年上升至24.8％。国内90年代后京、沪等地大型医院MRSA分离率均超过金葡菌感染总数的50％以上。MRSA具有多重耐药性，对所有β内酰胺类抗生素(包括含酶抑制剂)耐药，并常对喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类抗生素及克林霉素等耐药。临床证实，糖肽类抗生素(万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁)对MRSA敏感，目前已成为临床上首选药物。1997年日本发现对万古霉素中度敏感的金黄色葡萄球菌(VISA)，2002年美国发现耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRSA)，迄今为止，全世界已报道多例VISA及2例VRSA感染的病例。VISA感染可选用糖肽类与其他抗生素联合治疗，如利福平、阿米卡星/阿贝卡星等，亦可选用新型抗生素，如奎奴普丁/达福普丁(quinupristin/dolfopristin)、利奈唑胺(linezolid)等，VRSA感染可选用新型抗生素。然而这些药物在临床应用一段时间后均产生了不同程度的耐药性，因此探究针对耐药菌的新抗生素成为了必要。

发明内容

我们提供了一种新的化合物，这种新的化合物如图所示：

其中R＝-CH₃；-CF₃

这种化合物对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)的抑菌效果显著，这种化合物可以通过下面的反应路线取得。

其中，化合物a为R＝-CH₃，化合物b为R＝-CF₃

图中1、2、3、7分别有化合物1a、1b，2a和2b，3a和3b，7a和7b，为a时，R＝--CH₃，为b时，R＝-CF₃，如：1a，R＝-CH₃，1b，R＝-CF₃。

具体实施例：

实施例1：式1化合物的制备

1、化合物2a，2b的合成

准确称取4.26克原料a溶于20.0mL的THF中，加.4克的无水化锂，在0℃下分批加入1.0克硼氢化钠，然后将反应液移至油浴中回流3小时，停止加热，冷却到室温，加入20.0mL饱和的化铵溶液，分出有机层，减压蒸馏除去溶剂，真空干燥后得到3.5克化合物2a的粗产品，产率为95％，粗品不作纯化处理，直接用于下一步反应。MS(m/z)：185.05。

使用原料b同法得到4.6克化合物2b，产率为96％，MS(m/z)：240.12。

2、化合物3a，3b的合成

将上一步的粗产品2a溶于20.0mL的THF中，在0℃下分批加入1.44克氢化钠，加毕，继续搅拌10分钟，缓慢滴加4.2克对甲苯磺酰的THF(20.0mL)溶液，10分钟滴加完毕，将反应液移至油浴中回流3小时，停止加热，冷却到室温，加入20.0mL饱和的化铵溶液，分液，取有机相，减压蒸馏除去溶剂，真空干燥得到6.3克化合物3a的粗产品，产率为93％，MS(m/z)：440.34。

使用原料2b同法得到7.5克化合物3b的粗产品，产率为95％，MS(m/z)：394.31。

3、化合物4的合成

2-噻吩乙醇5g溶于20.0mL的THF中，在0℃下分批加入1.44克氢化钠，加毕，继续搅拌10分钟，缓慢滴加4.2克对甲苯磺酰的THF(20.0mL)溶液，10分钟滴加完毕，将反应液移至油浴中回流3小时，停止加热，冷却到室温，加入20.0mL饱和的化铵溶液，分液，取有机相，减压蒸馏除去溶剂，真空干燥得到6.3克化合物4，粗产品的产率为90.1％，MS(m/z)：283.38。

4、化合物5的合成