[发明专利]包含苯并咪唑衍生物的固体药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及提高药物溶出度和/或稳定性的固体药物组合物及其制备方法，以及用于制备抗高血压药物中的用途。

背景技术

循环系统疾病，又称心血管疾病，是指心脏、血管和调节血液循环的神经机构的疾病。以心脏病、高血压最多见。循环系统疾病是常见病，尤其在内科疾病中所占比重甚大。心脏病常迁延不愈，影响生活和劳动，病死率亦高，随着传染病的控制，心血管疾病在人口死亡原因中所占地位更为突出。循环系统疾病可分为先天性和后天性两大类。先天性心血管病为心脏大血管在胎儿期中发育异常所致。后天性心血管病，如冠状动脉硬化性心脏病、风湿性心脏病、高血压和高血压性心脏病。

血管紧张素II通过细胞膜上的血管紧张素II受体引起血管收缩并升高血压。由此，血管紧张素II受体拮抗剂可以是治疗循环系统疾病比如高血压等的有效药物。肾素-血管紧张素系统与醛固酮系统一起在内稳态中参与控制全身血压、体液量、电解质平衡等。基于具有有效血管收缩作用的血管紧张素II通过位于细胞膜上的血管紧张素II受体升高血压的事实，现已揭示出肾素-血管紧张素和高血压之间的关系，由此，血管紧张素II的拮杭剂已被用于治疗血管紧张素诱发的高血压。迄今为止，临床业已通过口服给药施用具有血管紧张素II拮杭活性的药物，作为强烈表达血管紧张素II拮抗活性的优选化学结构，已知在联苯基侧链上具有酸基比如四唑基、羧基等的结构，临床上使用了具有这样结构特征的药物如氯沙坦、坎地沙坦西酯、奥美沙坦medoxomil等(Ruth R.Wexler等，Journal of Medicinal Chemistry，vol.39，p.625(1996)，JP-A-4-364171、JP-A-5-78328等)。JP-A-5-271228描述了其中在联苯基侧链上的酸基为5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-嗯二吐-3-基的化合物，口服给药后其显示了长期且强烈的血管紧张素II拮抗活性和降压活性。此外，W003/047573描述了JP-A-5-271228中所述的苯并咪吐衍生物除了血管紧张素II受体拮抗活性外还具有胰岛素敏化活性。

阿齐沙坦(英文名称Azilsartan)是一种正处于研发中的治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，通过选择性阻断血管紧张素II与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素II的收缩血管作用，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。

药物产品需要具有有效性、安全性和稳定性。药物产品的有效性、安全性和稳定性，不仅和药效成分本身的有效性和安全性密切相关，而且受来自制备药剂性质的影响，比如药效成分在制剂中的稳定性、药物从制剂中的溶出特性等的影响都是非常重要的。例如，即使制剂在刚制备后满足一定水平的质量，如果在制剂中的药效成分随时间分解，那么根据药物产品的有效性和安全性该制剂是有问题的。对于药物从制剂中的溶出特性，当药物从制剂中溶出太慢时，该药物在血液中可能不能达到有效浓度且可能不能实现所期望的效果。当药物溶出太快时，可能导致体内血药浓度迅速增加，副作用的风险也可能增加。

对于提高药效成分在制剂中的稳定性的方法，加入pH调节剂是已知的，专利文献CN101677961A中仅公开了采用富马酸与氢氧化钠，或富马酸单钠作为稳定剂的方法，同时使用活性成分为阿齐沙坦酯钾盐。同时，该专利文献声称改善了药物的溶出度，但是其给出的具体实施方式均为高pH(pH 6.8)条件下的溶出度实验，未能证明其在人体环境中的溶出优势。测定该专利申请所提供的药物组合物在低pH条件下的溶出度，可知其改善效果十分有限。

CN101528262A公开了包含药物有效成分、低熔点油脂状物质和低粘度粘合剂的固体药物组合物，以及改善药物有效成分由固体组合物中溶出的方法。其中，包含低熔点油脂状物质的固体剂型的药物溶出性质得到改善，但是其给出的具体实施方式均为高pH(pH 6.8)条件下的溶出度实验，未能证明其在人体环境中的溶出优势。测定该专利申请所提供的药物组合物在低pH条件下的溶出度，可知其改善效果十分有限。

发明内容

本发明的目的在于提供一种固体药物组合物，其包含式(I)表示的化合物，其特征在于能够调节药物的溶出度和/或稳定性，

其中，

R¹为单环含氮杂环基，该杂环基具有能被脱质子化的氢原子，R²为羧基，且R³为低级烷基，优选式(I)化合物为阿齐沙坦；