[发明专利]靶向于PDGFR-β的主动靶向载药系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种靶向于血小板源性生长因子受体-β(PDGFR-β)的主动靶向载药系统及其制备方法。

背景技术

肝纤维化是慢性肝病重要病理特征，是发展到肝硬化的必经阶段。迄今为止国内外的研究就肝纤维化和早期肝硬化可以逆转，已有共识。根据肝纤维化的发病机制，抗肝纤维化治疗大致可分为3个范畴：                                                 祛除肝损害的病因：如乙型和丙型肝炎的抗病毒治疗； 阻断肝星状细胞(HSC)的激活和增殖,并促进其凋亡； 促进细胞外基质(ECM)的降解。目前国内外的研究在抑制HSC活化并促进其凋亡、调节ECM的合成和降解、调控一些细胞因子和介质等方面取得一些成果，对肝纤维化的临床治疗提供了一些药物和方法，主要包括：干扰素类(IFN-α和IFN-γ)、细胞因子、抗炎保肝药和一些中医中药等，但总体疗效仍不理想。因此，在我们这样一个肝病大国，加之慢性肝病继续发展成肝硬化和肝癌，给人民大众带来较高的致死率和致残率的情况下，探究理想有效的抗肝纤维化药物和方法，意义深远。

分析限制抗肝纤维化药物临床应用的一些重要原因，包括药物半衰期短、靶细胞周围的有效药物浓度不够、疗效较低和药物全身系统作用带来的非靶组织和细胞的副作用大等方面(Bataller R,et al. J.Clin.Invest 2005, 115(2):209-218.)。探寻解决这类问题的途径和方法，以期能改善抗肝纤维化药物的疗效，最终服务于临床治疗，应对策略之一可通过主动靶向载药系统转运药物，达到靶向释药的效果，就是将药物限定于作用部位，以达到最佳治疗指数和减少作用于非靶向部位引起的副作用的目的，因此，针对肝纤维化相关靶细胞的主动靶向载药系统为无良好治疗效果或（和）有严重非靶细胞副作用的现有的临床抗肝纤维化药物的使用创造了新的机会。鉴于HSC激活在肝纤维化发展过程中的中心事件的地位，因此，HSC是抗肝纤维化治疗的首选靶细。构建针对HSC的靶向载体，并通过载体转运药物，可达到靶向、增加疗效及减少抗肝纤维化药物的全身副作用的目的。

近年来，有多种针对 HSC靶向载药系统的研究（Adrian, et al. Biochimica et Biophysica Acta-Biomembranes 2007,1768( 6 ):1430-1439;Meijer DKF, et al. Journal of Controlled Release 2001,72(1-3): 157-164; Sato, Y, et al. Nature Biotechnology2008, 26(4): 431-442），一些靶向载药系统通过特异识别HSC表面优势过度或特异性表达的受体而发挥HSC靶向作用，如与转化生长因子β₁（TGF-β₁）介质激活相关的针对甘露糖-6-磷酸酯酶/胰岛素样生长因子II型受体的甘露糖-6-磷酸酯酶修饰的人血白蛋白（M6P-HSA）靶向载药系统；针对VI型胶原受体（VI-CR）的RGD环肽-HSA的靶向载药系统；针对血小板源性生长因子受体β（PDGFR-β）的pPB环肽-HSA靶向载药系统；针对视黄醇结合蛋白受体（RBP-R）的Vitamin A-脂质体的靶向载药系统。