[发明专利]一种阿莫西林钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及抗菌药物阿莫西林钠的生产方法。

背景技术

阿莫西林钠是已知的临床应用较广的广谱青霉素类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌均有强而迅速的杀灭作用。

阿莫西林钠的生产方法目前主要有三种，一种是冷冻干燥法，一种是喷雾干燥法，还有一种是溶媒结晶法。前两种方法在产品质量上存在着很大的不足，产品含量较低，相关物质含量较高，在临床应用时易产生过敏反应。同时由于结晶迅速，晶型细小，容易在储存过程中降解迅速，使其疗效下降。溶媒结晶法，则弥补了前两种方法的不足，具有含量高、稳定性好等优点。溶媒结晶法制备阿莫西林钠的方法主要为：将溶有异辛酸钠(醋酸甲酯和无水乙醇)溶液与阿莫西林(三乙胺、无水乙醇、醋酸甲酯和异丙醇)溶液反应结晶的方法。这种方法虽然在产品质量上较冷冻干燥法和喷雾干燥法有了很大的飞跃，但同时也存在着溶媒系统复杂，成本高，毒副作用较强，不利于劳动保护和环保等不足。

中国专利00100579.0和02100123.5分别公开了由三种物质和五种物质制备阿莫西林钠的方法，其成本高、工艺复杂。中国专利200410043624.8中公开了阿莫西林在无水乙醇存在下，与二异丙胺反应，反应液再与异辛酸钠的无水乙醇溶液反应并结晶从而得到阿莫西林钠的方法。然而在进行阿莫西林钠成品气相分析的时候，发现在图谱上除了无水乙醇的特征峰之外，还有一个比较显著的物质峰。因此提高药品的纯度，提升药品的质量，降低患者的用药风险，仍是亟待解决的问题。

发明内容

本发明提供一种新的阿莫西林钠的制备方法。该方法使阿莫西林钠的产品质量得到提高。

本发明的方法，包括以下步骤：

(1)将羟邓盐溶于二氯甲烷中，加入二甲基乙酰胺、吡啶及1/3特戊酸，降温-20℃后加入特戊酰氯，维持温度待溶清后加入2/3特务酸，得酸酐溶液；所述组分的重量份数配比为：二氯甲烷3份，羟邓盐1份，二甲基乙酰胺1份、吡啶1份，特戊酸3份，特戊酰氯3份；

(2)将6-APA溶于二氯甲烷中，室温搅拌，加入1/2三乙胺及纯化水，降温至0℃加入1/2三乙胺，待6-APA溶清后，冷却得6-APA溶液；所述组分的重量份数配比为：6-APA1份、二氯甲烷1份、三乙胺1份、纯化水1份；

(3)将上述酸酐溶液与6-APA盐溶液混合，计时反应2～5小时得缩合液；然后将缩合液加入水解液中，快速搅拌，盐酸调PH值3～5，分离出二氯甲烷层，水层；水层除菌过滤后加入EDTA和丙酮，用氨水滴加结晶后静置养晶1小时再搅拌养晶1小时过滤洗涤干燥得阿莫西林；

(4)在无水乙醇中，加入(3)制得的阿莫西林，再加入二异丙胺，使阿莫西林完全溶解，除菌过滤得阿莫西林溶液；在无水乙醇中加入异辛酸钠，使之完全溶解，除菌过滤得异辛酸钠溶液；将所述异辛酸钠溶液加入到阿莫西林溶液中，温度控制在25～30℃，反应1小时，再将温度降到15～20℃，继续反应2～3h得到结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干燥后得到阿莫西林钠。

所述步骤(3)中的水解液组分的重量份数配比为：纯化水6份、丙酮1份、盐酸1份；所述水层中加入的组分的重量份数配比为：EDTA0.06份，丙酮1份、氨水2份。

所述步骤(4)中的阿莫西林溶液组分的重量份数配比为：阿莫西林1份、无水乙醇4～6份、二异丙胺0.3～0.5份；所述异辛酸钠溶液组分的重量份数配比为：异辛酸钠0.3～0.4份、无水乙醇3～4份。

本发明所要解决的技术问题是提供一种阿莫西林及其钠盐的制备方法，该方法简单，成本低，环境污染少，适合于工业化生产；制得的阿莫西林及其钠盐质量好、纯度高、毒副作用小，且大大降低了钠盐中异辛酸的残留含量。

本发明技术方案带来的有益效果如下：

(1)酸酐溶解时特戊酸分两步加提高溶解速度，减少副产物；

(2)6-APA溶解时，三乙胺分两步加提高溶解速度，减少副产物，提高收率；

(3)阿莫西林结晶时氨水滴加有利于晶体析出，静置养晶有利于晶型生长，易于过滤固液分离；

(4)本发明制备阿莫西林的溶媒系统简化：仅使用了二氯甲烷、丙酮两种溶媒，且均可回收利用，回收率约为90％，这大大降低了生产成本；且对人体毒害小，对环境污染也小；

(5)本发明制得的阿莫西林质量好、纯度高、毒副作用小，质量特性完全符合《中华人民共和国药典》相关规定；且大大降低了二氯甲烷的残留含量；