[发明专利]卡巴他赛的合成方法

说明书

技术领域：

    本发明涉及一种前列腺癌药物卡巴他赛的合成方法，属于药物合成领域。

背景技术：

    美国癌症学会统计，前列腺癌占到了美国每年新确诊癌症病例的四分之一，是美国男性第二大癌症死亡原因，仅次于肺癌。2010年确诊的前列腺癌病患约22万，有超过32,000例患者死于该病。在欧洲，每年的死亡数字是27,000例，但全球前列腺癌死亡数远远超过这个数字。由于前列腺癌的发病年龄通常较晚，因而患者人群呈现出老龄化趋势。前列腺癌药物的市场前景十分广阔。市场调研公司Decision Resources预计，前列腺癌药物的市场价值将从2009年的近40亿美元，增长至2014 年的57亿美元；2019年将进一步增至87亿美元。

    延长晚期前列腺癌患者的存活期一直是个医学难题。激素难治性、去势抵抗性或雄激素非依赖性等是这个难题的关键因素。1996年，加拿大国家癌症研究所报道，与单独应用泊尼松相比，泊尼松配用米托蒽醌（Mitoxantrone）可改善患者的生活质量、缓解症状，改善的中位时间为6个月，但对延长存活期几乎无益。2004年，美国西南肿瘤协作组（SWOG）发现，多西他赛（Taxotere）加上米托蒽醌可以延长患者2-3个月存活期。因此，这个成为了晚期前列腺癌的治疗标准。

结构式1

   2010年，一项大规模III期癌症试验显示，对于接受多烯紫杉醇为基础的化疗、且疾病进展的去势治疗失败转移性前列腺癌男性患者，采用卡巴他赛作为二线治疗药物后，患者的中位生存期较接受米托蒽醌治疗的对照组患者延长了2.4个月。这项国际研究的中位随访时间为12.8个月，卡巴他赛组患者中位生存期达到15.1个月，而对照组患者中位生存期仅为12.7个月，卡巴他赛治疗使死亡风险降低了30%，并达到统计学意义(危险比为0.70，P < 0.0001)。卡巴他赛的英文名称是Cabazitaxel, IUPAC名称是(2α,5β,7β,10β,13α)-4-acetoxy-13-({(2R,3S)-3[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxy-3-phenylpropanoyl}oxy)-1-hydroxy-7,10-dimethoxy-9-oxo-5,20-epoxytax-11-en-2-yl benzoate。

    2010年6月17日，美国食品药品管理局（FDA）批准了卡巴他赛作为二线疗法用于治疗前列腺癌。该药物与泼尼松(prednisone)联用，以治疗既往用含多烯紫杉醇治疗方案的转移性激素难治前列腺癌(mHRPC)患者。欧洲药品局和其他国家的药品管理机构也正在考虑批准使用卡巴他赛。卡巴他赛为去势抵抗性前列腺癌患者提供了一种新型治疗。虽然紫杉烷的使用并未带来治疗性的突破，但却延长了存活期，这给前列腺癌患者带来了希望。

     卡巴他赛的作用机制同紫杉醇（Taxol）和多西他赛（Taxotere）一样，是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。与其它紫杉醇类药物相比，卡巴他赛发生药物耐受性的机率低，可用于治疗多药耐药性肿瘤，此外该药可透过血脑屏障 (Blood Brain Barrier, BBB)。

卡巴他赛是紫杉醇（Taxol）的类似物，化学结构十分复杂，结构上具有11个手性碳原子。它是一种白色至灰白色化合物，分子式C₄₅H₅₇NO₁₄， 分子量835.93。据我们所知，在已公开发表的文献中，还没有关于卡巴他赛合成方法的具体描述。

发明内容：

       本发明为了克服上述现有技术中的不足，提供了一种卡巴他赛的制备方法。其反应方程式如下：

反应式1. 卡巴他赛的合成路线

一种卡巴他赛的制备方法，按照下述步骤进行：（1）异冰片在无水吡啶和催化量二甲氨基吡啶(DMAP)作用下，与在四氢呋喃中加热回流约20小时，生成氯代乙酸异冰片；其中所述的异冰片与无水吡啶的摩尔比为1：1-5，优选1：1；异冰片与氯代乙酰氯无水吡啶的摩尔比为1：1-5，优选1：2。