[发明专利]14元大环内酯类埃博霉素化合物及其应用

说明书

本申请是公开号CN101747326A申请的分案申请，原申请的申请日：2010.01.12，申请号：201010011840.X，发明名称：18元或14元大环内酯类埃博霉素化合物及其应用。 

技术领域

本发明涉及一组大环内酯类埃博霉素化合物(18或14元大环内酯类埃博霉素化合物)，及其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它在制备治疗和预防肝癌、肺癌和乳腺癌的药物中的应用。 

背景技术

埃博霉素(Epothilone)是一类16元大环内酯类具有显著抗肿瘤活性的化合物，最先发现的该类化合物如埃博霉素A和B，其结构式如下： 

其中：R＝H，埃博霉素A 

R＝CH₃，埃博霉素B 

纤维堆囊菌(Sorangium cellulosum)属于粘球菌目，堆囊菌亚目，堆囊菌科，堆囊菌属的一类可以滑动的单细胞革兰氏阴性杆菌，在土壤中广泛存在。它能够合成结构多样的次级代谢产物，其代谢产物化学结构和生物学活性作用机制的多样性可以与链霉菌相比拟。 

由纤维堆囊菌合成的埃博霉素主要为埃博霉素A和B，从其生物合成可以推测它们是由多模块聚酮合酶与单模块的非核糖体肽合酶组成的复杂的多酶复合体催化合成的。 

1993年Rechenbach和 等人发现了这类具有细胞毒活性的天然产物，在1995年Merch研究小组证实了这类化合物具有与紫杉醇pacilitaxel 类似的作用机制。直到1996年 等人揭示了埃博霉素B的立体化学结构，由于其中典型的epoxide/thiazole/ketone结构特征，所以reichenbach和 将其命名为“epothilones”。 

埃博霉素具有类似于紫杉醇 的促微管聚合及稳定微管(microtubule-stabilizing)的作用，诱导微管蛋白多聚体形成超稳定态，阻碍有丝分裂的进行，进而阻止肿瘤细胞繁殖。埃博霉素的分子结构远比紫杉醇的结构简单；并且具有更好的水溶性以及良好的化学修饰潜力；它对紫杉醇耐药性的肿瘤细胞也具有很高的活性；埃博霉素由粘细菌中的纤维堆囊菌(Sorangium cellulosum)产生，具有大规模发酵生产的潜力。由于以上的种种特点，使得埃博霉素被认为是紫杉醇更新换代的产品，是具有很大市场潜力的新型抗肿瘤药物。 

目前已经有多种埃博霉素类似物进入不同的临床评估阶段甚至上市销售，如ixabepilone(aza-epothilone B BMS-247550)，BMS-310705(a water-soluble analog of epothilone B)，patupilone(epothilone B，EPO906，developed by Novatis)，epothilone D(KOS-862，Kosan/Sloan-Kettering/Roche)，ZK-EPO以及C20-desmethyl-C20-methylsulfanyl-Epo B(ABJ879，Novatis)。但关于18或14元大环内酯类埃博霉素化合物经检索尚未见报道。 

发明内容

本发明的目的在于提供一组大环内酯类埃博霉素化合物(18或14元大环内酯类埃博霉素化合物)，及其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它在制备治疗和预防肝癌、肺癌和乳腺癌的药物中的应用。 

本发明所述大环内酯类埃博霉素化合物，包括18元大环内酯类埃博霉素化合物和14元大环内酯类埃博霉素化合物，其特征在于： 

所述18元大环内酯类埃博霉素化合物结构如式(I)所示： 

式(I) 

式(I)中