[发明专利]表面活性钙磷酸盐

说明书

本发明申请是国际申请号为PCT/AU2006/001914、申请日为2007年6月21日、发明名称为“表面活性钙磷酸盐”的分案申请。

技术领域

本发明涉及无机磷酸盐，具体地说钙磷酸盐的新络合物，和涉及所述络合物在治疗龋齿中的用途。

背景技术

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尽管龋齿(或牙齿腐蚀)的病因可能是多方面的，但已经确定了固有链球菌在疾病发展过程中的作用。变异链球菌及包括乳酸杆菌的其它生龋细菌，使用饮食蔗糖作为营养素和糖基转移酶作为酶而产生不溶于水的葡聚糖。葡聚糖覆盖齿面，产生牙菌斑。而在基质中，细菌使食物中的蔗糖发酵，产生高浓度的酸，这种酸使邻接牙釉质去矿化，造成牙齿腐蚀。牙釉质被破坏之后，底层的牙本质和牙骨质开始腐解。如果将其积累在齿龈缝(在牙齿和牙龈之间)中，微生物可以导致软组织损坏和骨骼的再吸收，这通常出现牙周病。

在20世纪，尽管龋齿的发病率和严重程度发生了实质性的降低，但这种病的发生率仍然是主要的公众健康问题。据报道，67％的人在12-17岁和94％的人在至少18岁后，在他们的恒牙中患有龋齿。因此，龋齿还是主要的公众健康问题，尤其在某些种族和社会经济的底层团体中。

各种抗龋齿剂是已知的，并且在下面进行讨论。

在1962年，美国牙科协会(American Dental Association)推荐在饮用水中补充0.7-1.2ppm的氟化物。由于引入这种治疗方案，已经充分地降低了龋齿的发生率。

在2000年，英国医学研究委员会(British Medical Research Council)为大量研究提供资金，回顾了将在饮水中使用氟化物作为公众健康的措施。该报告断定，虽然加氟仍然是有效的公众健康标准，但在生活于加氟区域的人员中，氟中毒的发生率高达48％，并且至少12.5％的人感受到他们牙齿外观的美学无法接受的改变。据报道，在美国，在最佳加氟和非加氟地区中，牙齿氟中毒的发病率都升高了。认为这是由于通过用氟化水处理、不注意地摄取氟化物牙膏和不适当地使用营养增补剂而增加了饮食的氟含量。结果，公众对于水加氟的支持乏力，然而却愈加明显的期望大部分牙齿可保持一生。明显地，对于降低龋齿，急需替换药剂和策略。可以降低治疗龋齿的氟化物剂量的无毒化合物是合乎需要的。

牙齿表面由称为釉质的晶质材料构成，釉质包含不纯形式的羟磷灰石[Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂]。牙菌斑中细菌分泌的有机酸，能够在称为脱矿质作用的过程中溶解釉质和牙本质(在釉质表面之下的硬组织)的钙和磷酸盐。当菌斑被唾液缓冲时，pH值恢复中性，唾液中的钙和磷酸盐离子通过菌斑重新结合进牙本质中(再矿化)。在脱矿质和再矿化之间的平衡，基本上取决于口腔环境，特别地，唾液和牙菌斑的pH值，和钙和磷酸盐的浓度。

近年来，研究表明，一些抗龋齿剂不仅能够通过使釉质更耐酸、并且通过(1)增加再矿化和(2)抑制牙菌斑中的细菌活性来预防龋齿。因此，增加再矿化和降低生龋细菌变成减少龋齿发生率的重要的倡议和策略。

糖醇(例如木糖醇，甘露糖醇，卫矛醇，异麦芽糖醇和肌醇)被称为抗龋齿试剂(日本出版物No.2000-128752和日本出版物No.2000-53549，日本出版物No.2000-281550)，因为它们是抑制噬菌斑形成和随后产生不溶于水的葡聚糖和有机酸的不良的细菌培养基(S.Hamada等人，J. Jpn. Soc. Starch Sci，1981；31：83-91)。然而，该化合物仅仅在高浓度下有效，并且大量摄入糖醇能够使肠运动弛缓，其不是合乎需要的。

还已知糖醇和磷酸化低聚糖可以促进牙齿的再矿化(日本出版物No.11-12143)。当与氟或锌组合时，可以促进牙齿的再矿化(日本出版物No.2000-247852)。重要的是，在这些公开中，低聚糖通过羟基官能团被磷酸化。