[发明专利]以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，特别是涉及一种以酸作为增溶剂的凝血酶抑制剂。

背景技术

阿加曲班作为一种凝血酶抑制剂已广泛应用于临床，其化学名称为(2R，4R)-4-甲基-1-[N2-((R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶甲酸-水合物[141396-28-3]。临床上使用的阿加曲班为21(S)和21(R)两个非对映异构体的混合物，药品标准规定两者的比例为65∶35±2，该药物的化学结构式如下：

其中21(R)阿加曲班的化学名称为(2R，4R)-4-甲基-1-[N²-[(R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基]-L-精氨酰基]-2-哌啶甲酸[121785-72-6]。经初步动物实验证明，21(R)阿加曲班抑制凝血酶的活性高于空白对照组的活性，因此21(R)阿加曲班有望作为一种新的凝血酶抑制剂而应用于临床。

但是，由于21(R)阿加曲班在水中的溶解度小于0.04mg/mL，因此按照美国药典的溶质分类属于极微溶解，而且对光照和热极不稳定，因此，研究21(R)阿加曲班的制剂，并将其成功用于临床具有非常重要的意义。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种溶解性好，并且在光和热条件下储存稳定的以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液。

为了达到上述目的，本发明提供的以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液包括21(R)阿加曲班和有机或无机酸；阿加曲班和有机或无机酸的用量比为0.1-100mg∶0.1-100mg；有机或无机酸选自乙酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、甲酸、盐酸、马来酸、硝酸、硫酸和苹果酸中的至少一种。

所述的以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液还包括缓冲剂，21(R)阿加曲班和缓冲剂的用量比为0.1-100mg∶0.05-200mg；缓冲剂选自乙酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甘氨酸和苹果酸盐中的至少一种。

所述的缓冲剂为乙酸、酒石酸、苯甲酸、葡萄糖酸、磷酸、谷氨酸、柠檬酸、乳酸、甘氨和苹果酸的钠盐。

所述的以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液还包括渗透调节剂，21(R)阿加曲班和渗透调节剂的用量比为0.01-100mg∶0.1-1000mg；渗透调节剂选自氯化钠、氯化钙、氯化钾、葡萄糖、辅酶Q10氯化钠和乳酸钠中的至少一种。

所述的以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液还包括用于调节pH的氢氧化钠或磷酸、盐酸、乙酸和酒石酸。

本发明提供的以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液是利用酸来增加21(R)阿加曲班的溶解性，利用缓冲剂来维持pH，同时利用渗透调节剂增强输注特性。经测试，本静脉注射液能够有效地避免水解降解及其它化学反应，并且在光和热条件下储存稳定，室温下保存至少24个月。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明提供的以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液进行详细说明。

实施例1：21(R)阿加曲班静脉注射液

实施例2：21(R)阿加曲班静脉注射液

实施例3：21(R)阿加曲班静脉注射液

实施例4：21(R)阿加曲班静脉注射液

实施例5

实施例6

实施例7

制备方法：

将混合、过滤和填充用的设备及玻璃器皿彻底洗涤并除热原，将过滤器组件、填充管组件和其他部件及设备灭菌。

将上述每一实施例中所示用量的21(R)阿加曲班分别加入到一个20ml的安瓿瓶中，加注射用水至最终体积的80％，加入所示重量的酸作为增溶剂，再加入所示重量的渗透调节剂和/或缓冲剂，混合，接着，如果有必要，用1N的氢氧化钠或者磷酸调节溶液pH值至5.5，加注射用水至20ml，混合均匀。然后将产品装入高压灭菌器，在121℃的温度下灭菌20min即可制成所述的21(R)阿加曲班静脉注射液。