[发明专利]甲磺酸氟马替尼晶型A及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及甲磺酸氟马替尼一种晶型及其制备方法，以及含有治疗有效量的该化合物的药物组合物，及其在制备治疗慢性髓性白血病药物中的应用。

背景技术

患有慢性髓性白血病的病人中，有95％以上是由于染色体易位，产生BCR-ABL融合蛋白，导致高表达ABL酪氨酸激活酶活性，产生大量异常白细胞。

现有技术中，用于治疗慢性髓性白血病药物有重组干扰素a-2a，阿糖胞苷，高三尖杉酯碱和伊马替尼。格列卫(伊马替尼)是治疗慢性髓性白血病的主要药物，治疗机理是通过抑制BCR-ABL的活性从而抑制癌细胞的增殖，同时还诱导癌细胞凋亡；95％的病人在服药一到三月之后起效，癌细胞减少，血细胞数目回到正常值。格列卫(伊马替尼)是第一个基于人类基因组研究来确定靶点激酶和调控信号传导的药物，是科学研究史上一个重大突破。2002年其销售额为6.15亿美元，2003年销售额突破10亿美元，跻身于“畅销药”行列。但是，近年来发现服用格列卫的许多慢性髓性白血病患者产生了耐药性。在多数情况下，耐药性的产生是因为BCR-ABL发生了变异，导致酶的结构改变，使得格列卫不能与其结合。

通过研究格列卫与ABL激酶的相互作用的晶体结构，发现该激酶有一个格列卫没有利用到的重要的结合亚位点。甲磺酸氟马替尼在格列卫的结构基础上引入了合适的基团来提高化合物与激酶的结合力，同时期望提高激酶突变型的结合力。通过甲磺酸氟马替尼抗肿瘤作用机制研究发现，甲磺酸氟马替尼抑制细胞内BCR-ABL酪氨酸酶活性比格列卫强约30倍。

作为格列卫的“me too”药物，甲磺酸氟马替尼也是针对BCR-ABL设计。相比较于格列卫，甲磺酸氟马替尼在结构上引入了合适的基团可以改善与激酶的结合力，而且有望提高对激酶突变型的结合力。同时在治疗慢性髓性白血病方面，甲磺酸氟马替尼的药效要明显高于格列卫，因此具有更为广阔的市场潜力。

发明内容

本发明的目的在于提供甲磺酸氟马替尼的一种晶型A，其特征在于XRD图谱特征峰具有2θ角：4.53、6.54、9.03、10.29、12.37、13.51、16.70、12.37、13.51、16.70、17.31、18.45、19.82、21.12、21.48和22.79±0.2，优选如附图1所示结构。

本发明的另一目的在于提供甲磺酸氟马替尼晶型A的制备方法，包括：

1)将甲磺酸氟马替尼盐的任意固体形式与有机溶剂混合，加热一定温度使其全部溶解，制成溶液。

2)将溶搅拌液冷却至一定温度结晶。

3)过滤晶体得到晶型A。

其中，所述的有机溶剂为异丙醇；所述的加热温度选自室温至回流温度，优选回流温度；所述的冷却温度选自0℃-40℃，优选25℃。

本发明的另一目的在于提供一种治疗慢性髓性白血病的药物组合物，其含有治疗有效量的甲酸酸氟马替尼晶型A作为有效成分以及药学上可接受的载体；该药物组合物的剂型包括片剂，胶囊，分散剂和混悬剂，优选片剂或胶囊；该药物组合物适于口服和注射等给药，优选口服给药途径。

进一步，本发明的目的在于提供甲磺酸氟马替尼晶型A及其药物组合物在制备治疗慢性髓性白血病药物中的应用。

附图说明

图1为甲磺酸氟马替尼晶型A的XRD图谱。

具体实施方式

实施例1

将甲磺酸氟马替尼1.0g与异丙醇8.0ml置于反应瓶中，加热至回流，很快完全溶解，在搅拌的条件下自然冷却至室温，搅拌24小时，析出固体，过滤，真空干燥得到晶型A。

实施例2

将甲磺酸氟马替尼100g与异丙醇800ml置于反应瓶中，加热至回流，很快完全溶解，在搅拌的条件下自然冷却至室温，搅拌24小时，析出固体，过滤，真空干燥得到晶型A。