[发明专利]一种恩替卡韦中间体的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物中间体的制备方法。具体涉及一种恩替卡韦中间体(1S，2R)-2-羟甲基-3-环戊烯-1-醇的制备方法。

发明背景：

恩替卡韦是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟核苷类似物，化学名为：2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，其结构式如下式IX：

式IX

大量临床试验表明，它对肝细胞内逆转录酶和乙肝病毒DNA多聚酶有直接的抑制作用，有强的抗病毒能力，同时该化合物的选择性比较高，它的细胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效治疗慢性乙肝而不干扰流感病毒和HIV病毒。而且由于其作用机制不同，长期使用产生的耐药性较低。

中国专利ZL91110831.9和国际申请WO98/09964公开了恩替卡韦的一种制备方法，该方法中包含了中间体式I的制备。

式I

但是该制备方法存在一些缺陷：①茂钠的制备过程容易发生爆炸；②起始原料需采用价格昂贵的手性硼试剂；③该制备方法步骤长、反应条件苛刻、原料价格高且不易获得；④某些原料剧毒，操作危险、成本较高。因而该制备方法不易于工业化。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是克服上述缺陷，提供一种反应步骤短、反应条件简单、原料便宜易得、成本低的恩替卡韦中间体式I的制备方法。

本发明提供了一种恩替卡韦中间体式I的制备方法，该方法包括下列步骤：

a)将式II化合物与式III化合物反应：式II化合物1.0eq、式III化合物1.0～1.2eq在丁基锂1.0～1.1eq作用下，在四氢呋喃溶液中于-90℃至-70℃(最优为-78℃)反应10～20分钟，然后再在-5℃至5℃(最优为0℃)反应30～40分钟，得到式IV化合物；

式II                式III                    式IV

b)将得到的式IV化合物与式V化合物进行立体选择性缩合反应：式IV化合物1.0eq、式V化合物1.5～1.6eq在四氯化钛1.1～1.2eq、(-)-金雀花碱2.5～2.7eq的作用下，在二氯甲烷溶液中于-90℃至-70℃(最优为-78℃)反应5～10分钟，然后再在-5℃至5℃(最优为0℃)反应30～40分钟，得到式VI化合物；

式IV                    式V                        式VI

c)将得到的式VI化合物进行环合反应：式VI化合物1.0eq在二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌0.02～0.03eq催化下，在二氯甲烷溶液中于20℃至30℃(最优为25℃)反应30～40分钟，得到式VII化合物；

式VI                                                式VII

d)将得到的式VII化合物进行还原反应：式VII化合物1.0eq与硼氢化锂2.2～2.3eq，在四氢呋喃溶液中于-5℃至5℃(最优为0℃)反应1～3小时，得到式VIII化合物；

式VII                                    式VIII

e)将得到的式VIII化合物通过MITSUMOBU反应进行构型转换即得(1S，2R)-2-羟甲基-3-环戊烯-1-醇(式I)。

式VIII                                式I

所述化合物IV是通过下列方法制备的：式II化合物1.0eq式III化合物1.0～1.2eq在丁基锂1.0～1.1eq作用下，在四氢呋喃溶液中于-78℃反应10～20分钟，然后再在0℃反应30～40分钟。

所述化合物VI是通过下列方法制备的：式IV化合物1.0eq式V化合物1.5～1.6eq在四氯化钛1.1～1.2eq、(-)-金雀花碱2.5～2.7eq的作用下，在二氯甲烷溶液中于-78℃反应5～10分钟，然后再在0℃反应30～40分钟。

所述化合物VII是通过下列方法制备的：式VI化合物1.0eq在二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌0.02～0.03eq催化下，在二氯甲烷溶液中于25℃反应30～40分钟。