[发明专利]一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种莫西沙星一种已知杂质的制备方法。 

背景技术

盐酸莫西沙星(moxifloxacin hydrochloride，1-环丙基-7-(S，S-2，8-重氮-二环[4.3.0]non-8-yl)-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸氢氯化物)，系德国Bayer公司研发的新型氟喹诺酮类抗菌药，1999年首先在德国和美国上市，在中国上市的有片剂、胶囊剂及注射液。本品既保持了早期氟喹诺酮类药物对革兰阴性菌的抗菌活性，同时增强了对革兰阳性球菌，非典型病原体如支原体、衣原体，以及军团菌属和厌氧菌的抗菌活性，具有广谱、高效、低毒、呈低水平耐药、无明显光毒性等优点，可用于治疗呼吸道感染。 

对于莫西沙星杂质的相关研究意义非常重大，它可以用于莫西沙星生产中的杂质的定性及定量分析，从而可以提高莫西沙星的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。 

《美国药典》报道了莫西沙星一种已知杂质，其结构式如下： 

发明内容

本发明的目的是提供一种上述莫西沙星已知杂质的制备方法。 

本发明的目的可以通过以下措施达到： 

一种式(X)化合物的制备方法，包括如下步骤： 

(a)式(I)化合物2，3，4，5-四氟苯甲酸在酰化试剂作用下反应制备式(II)化合物2，3，4，5-四氟苯甲酰氯， 

(b)式(II)化合物与丙二酸二乙酯反应生成式(III)化合物2-(2，3，4，5-四氟苯基)马来酸二乙酯， 

(c)式(III)化合物在对甲苯磺酸作用下转化为式(IV)化合物3-氧代-3-(2，3，4，5-四氟苯基)丙酸乙酯， 

(d)式(IV)化合物先后与原甲酸三乙酯和环丙胺反应，制备式(V)化合物(Z)-乙基-3-(环丙基氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰)丙烯酰酸酯， 

(e)式(V)化合物在醇钾作用下环合反应，得到式(VI)化合物1-环丙基-6，7，8-三氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯， 

(f)式(VI)化合物酸化后得到式(VII)化合物1-环丙基-6，7，8-三氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸， 

(g)式(VII)化合物与式(VIII)化合物S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应制备式(X)化合物， 

步骤(a)中，所述酰化试剂选自二氯亚砜、三氯氧磷、草酰氯中的一种或几种，优选采用草酰氯。该反应的溶剂为二氯甲烷，反应催化剂为二甲基甲酰胺(DMF)，反应温度为-5℃～50℃，优选在25℃左右反应。 

步骤(b)中，通过醇镁法使丙二酸二乙酯与式(II)化合物与进行反应。在一个实施方案中，所述式(II)化合物与丙二酸二乙酯的摩尔比为1∶1～1∶1.5，优选1∶1.5。 

在一个实施方案中步骤(b)的操作为：先将镁条加入乙醇和四氯化碳混合溶剂中，升温至40～60℃后缓慢加入丙二酸二乙酯直至镁条完全溶解，缓慢降温至-10～0℃，向其中加入2，3，4，5-四氟苯甲酰氯并保持低温反应。 

步骤(c)中，对甲苯磺酸与2-(2，3，4，5-四氟苯基)马来酸二乙酯的反应摩尔比为5∶1～1∶1，优选3∶1～1∶1，更优选2∶1。反应溶剂为水，反应温度为80～100℃。反应结束后经柱层析可得到纯度较高的中间体IV，在一个实施方案中采用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)可得到纯度达98％以上的中间体IV。 

步骤(d)中，式(IV)化合物与原甲酸三乙酯的反应溶剂为醋酸酐，反应在120～160℃下进行，优选回流反应；式(IV)化合物与原甲酸三乙酯的摩尔比优选为1∶1.5～1∶1。式(IV)化合物与原甲酸三乙酯反应后，除去反应溶剂(如采用蒸馏的方式)，再以叔丁醇为溶剂在0～50℃下与环丙胺反应，得到式(V)化合物乙基-3-(环丙基氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰)丙烯酰酸酯。反应后可通过使用柱层析法，选用合适的展开剂对步骤(d)中的乙基-3-(环丙基氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰)丙烯酰酸酯进行精制，可得到纯度较高的中间体。