[发明专利]一种截短侧耳素类抗生素的制备方法

权利要求书

1.一种截短侧耳素类抗生素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

  （1）对甲苯磺酰氯和截短侧耳素反应，得到对甲苯磺酰化截短侧耳素；

  （2）托品醇和溴化氢反应，得到溴代托品烷；

  （3）Na₂S₂醇溶液和溴代托品烷在加热回流下反应得到连二硫代托品烷；

  （4）将步骤（3）所得连二硫代托品烷和强碱在加热回流下，进行二硫键裂解，得到产物巯基托品烷；

 （5）对甲苯磺酰化截短侧耳素和巯基托品烷反应，得到式（Ⅰ）所示的截短侧耳素类抗生素；

                                                 

（Ⅰ）。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述对甲苯磺酰氯和截短侧耳素反应为向截短侧耳素溶液中滴加10mol/L的氢氧化钠溶液，调节混合溶液pH值至12~13，加热回流条件下，滴加对甲苯磺酰氯，反应完全后，除去有机溶剂，余液倾入冰水，抽滤即得对甲苯磺酰化截短侧耳素。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述截短侧耳素溶液的溶剂为非极性非质子性溶剂，所述对甲苯磺酰氯和截短侧耳素的摩尔比为1~1.3:1；所述反应加热回流时间为1~2.5小时。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述托品醇与溴化氢反应为往托品醇有机溶液中滴加溴化氢浓溶液，室温下反应，反应结束后，清洗有机相，干燥、除去有机溶剂。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述托品醇有机溶液为托品醇的氯苯、溴苯、苯或甲苯溶液，所述溴化氢和托品醇的摩尔比为1~3:1，所述室温下反应的反应时间为8~10小时。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述Na₂S₂醇溶液和溴代托品烷在加热回流下反应为将溴代托品烷溶于无水乙醇后，将其滴加至Na₂S₂醇溶液，加热回流得连二硫代托品烷；

所述Na₂S₂醇溶液的醇为甲醇、乙醇或丙醇。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述Na₂S₂醇溶液为将硫化钠和硫在醇溶液中加热搅拌得到的Na₂S₂醇溶液，所述Na₂S₂和溴代托品烷的摩尔比为1~1.25:1，所述加热回流时间为3~5小时。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述加热回流时间30~50分钟；所述强碱为浓度为3.0~7.0mol/L的氢氧化钾溶液。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）中，所述对甲苯磺酰化截短侧耳素与巯基托品烷反应为将反应物溶于有机溶剂中，加入无机碱，在60~75℃下反应2~4小时，得到粗品，然后以体积分数为95%乙醇水溶液重结晶，得到纯品。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、氯仿或苯；所述对甲苯磺酰化截短侧耳素和巯基托品烷的摩尔比为1~1.1:1。